Ménage à trois: un troisième chromosome sexuel féminisant. Conséquences évolutives et implications pour la génétique du déterminisme du sexe chez les mammifères – SEXREV

Le dimorphisme sexuel impose le défi de produire à partir d'un seul génome deux phénotypes distincts (mâle, femelle). Comment les chromosomes sexuels aident à résoudre cet antagonisme a fait l'objet de recherches intenses, mais reste incomplètement démontré et controversé. Une des raisons est que la plupart des systèmes sexuels étudiés sont très anciens et extrêmement conservés (ex: XY des mammifères), masquant les forces évolutives en jeu. Heureusement, nous avons récemment identifié une exception au système sexuel XY des mammifères. La souris naine Mus minutoides présente un 3ème chromosome sexuel: un variant féminisant du X, nommé X*, qui produit à haute fréquence des femelles fertiles X*Y. Ainsi, les femelles sont soit XX, XX* ou X*Y, et tous les mâles XY. Nous caractériserons les changements évolutifs associés à ce nouveau système de détermination du sexe polygénique en étudiant les différences de génome, de transcriptome et de phénotype entre les 4 génotypes sexuels.

Dans ce modèle unique, les sexes gonadique et chromosomique sont dissociés (femelles XX vs X*Y et mâles XY vs femelles X*Y) et nous avons montré précédemment que le X* a des effets opposés dans la détermination et la différenciation du sexe, avec féminisation de la gonade, mais masculinisation partielle du cerveau. Notre premier objectif est d'utiliser ce modèle pour apporter des réponses à des questions fondamentales concernant les bases génétiques des différences cérébrales et comportementales entre sexes. Nous allons étendre la description des phénotypes associés à l'inversion sexuelle pour découvrir comment la sexualisation du cerveau peut être déterminée par les chromosomes sexuels indépendamment du sexe gonadique.

Mus minutoides est aussi un modèle exceptionnel pour étudier les forces évolutives conduisant à l’émergence, la formation et l’évolution d'une nouvelle architecture des chromosomes sexuels, ainsi que les opportunités et contraintes évolutives qui en résultent. Quand le X* est apparu il y a plus d’1 MYA, l'ensemble des forces évolutives agissant sur les chromosomes sexuels a été perturbé: le X* a acquis une transmission exclusivement femelle et a cessé de recombiner, le X passe à présent plus de temps dans un contexte masculin que féminin et le Y est transmis par les deux sexes. Notre deuxième objectif est donc de tester les théories du rôle de l'antagonisme sexuel (évolution du contenu et de l'expression des gènes portés par les chromosomes sexuels) dans l'évolution de la détermination génétique du sexe et de la transmission des chromosomes sexuels, un sujet chaudement débattu. Ce sera la première étude sur un modèle avec une telle variété de modes de transmission des chromosomes sexuels.

Enfin, M. minutoides, phylogénétiquement très proche de la souris de laboratoire, fournit un modèle inestimable pour déchiffrer les mécanismes moléculaires encore largement méconnus impliqués dans le déterminisme du sexe des mammifères. Notre troisième objectif est donc de caractériser les bases génétiques de ce système atypique et ainsi identifier de nouveaux gènes impliqués dans la cascade génétique du sexe, et vraisemblablement aussi impliqués dans certains Désordres de Développement Sexuel chez l'homme. À ce jour, la mutation responsable demeure inconnue chez plus de 50% des patients atteints de troubles du développement sexuel.

Notre consortium combine de hauts niveaux d'expertise dans plusieurs domaines de la biologie autour d'un modèle exceptionnel, pour lequel nous détenons le seul élevage au monde. Il s’agit d’une opportunité unique de répondre à des questions fondamentales sur les bases génétiques des différences cérébrales et comportementales entre sexes, et sur le rôle de l'antagonisme sexuel dans l'évolution des chromosomes sexuels. Nous sommes également dans une excellente configuration pour comprendre les bases génétiques encore largement méconnues du déterminisme sexuel des mammifères, avec un fort impact potentiel en recherche clinique.