DS04 - Vie, santé et bien-être

Développement d'organoïdes pour l'étude du stade hépatique du paludisme – ORGANOMAL

Résumé de soumission

Le paludisme est toujours une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde, avec 200 millions de cas cliniques et 500 000 morts chaque année, essentiellement dûs à l’infection par Plasmodium falciparum (P. falciparum). P. vivax, bien que moins virulent, contribue également significativement à la morbidité due au paludisme. A ce jour, il n’existe pas de vaccin qui protège efficacement du paludisme et le parasite développe progressivement des résistances contre les molécules antipaludiques disponibles impliquant un besoin constant d’innovation thérapeutique. Le parasite est transmis à son hôte humain par la piqûre d’un moustique infecté. Il migre ensuite de la peau jusqu’au foie où il interagit avec les cellules non parenchymateuses hépatiques (NPC) avant de se développer dans les hépatocytes. Arrivés à maturité, les parasites quittent le foie et gagnent le sang, initiant le développement érythrocytaire du parasite, responsable des symptômes et de la transmission du paludisme. Bloquer le développement du parasite avant et/ou pendant son développement hépatique constitue une approche propylactique de choix car permet d’abolir les symptômes de la maladie et la transmission. Mais le développement de nouvelles stratégies bloquant les interactions du parasite avec les cellules hépatiques et/ou son développement dans l’hépatocyte nécessite de disposer de modèles expérimentaux pertinents. Nos connaissances sur ces étapes de l’interaction hôte-parasite chez l'homme sont extrèmement limitées, la plupart nous venant des modèles murins de paludisme expérimental. Ces derniers, bien que présentant des avantages non questionnables, sont loin de reproduire la physiologie de la cellule hôte humaine et des espèces plasmodiales qui infectent l’homme. Il y a donc une réelle nécessité de développer de nouveaux outils innovants et biologiquement plus pertinents pour étudier l’interaction hôte-parasite et identifier de potentielles cibles directement applicables à l’homme. De plus, les études in vitro sur P. falciparum ou P. vivax, y compris les tests de nouvelles molécules antipaludiques, sont réalisées en routine sur des cultures 2D d’hépatocytes humains, qui ne reproduisent que partiellement la physiologie de la cellule hôte et sont très éloignées de la structure 3D complexe du foie. En particulier, il est aujourd'hui clairement établi que les interactions cellulaires hétérotypiques améliorent les fonctions des hépatocytes humains et ainsi la prédictivité du métabolisme des médicaments et des tests de toxicité. De plus, les taux d’infection obtenus dans des modèles monocellulaires 2D sont très faibles et le développement parasitaire est incomplet et ils ne permettent pas d’étudier les interactions entre les parasites et les NPC, dont les conséquences, en particulier d’un point du vue immunitaire, nous sont aujourd'hui inconnues. Dans ce contexte, et forts de nos expertises respectives dans la culture du stade hépatique des plasmodies humaines d’une part, et dans l’isolation, la culture 2D, et plus récemment 3D, de cellules hépatiques humaines d’autre part, nous proposons de développer de nouveaux modèles de culture 3D qui seront utilisés afin d’optimiser le développement des stades hépatiques de P. falciparum et P. vivax, d’étudier les interactions entre ces parasites et les NPC, et enfin de valider ces nouveaux modèles pour des approches immuno- et chimio-thérapeutiques ciblant les stades hépatiques de ces espèces plasmodiales. La réalisation de ce projet permettra d’apporter à la communauté scientifique des systèmes disponibles dans le commerce pour des études fondamentales et appliquées sur ces parasites. Enfin, une fois la preuve de concept réalisée pour le paludisme, ces modèles de culture 3D pourraient être utilisables pour des applications à d’autres pathogènes hépatotropiques.

Coordination du projet

VALERIE SOULARD (Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

BPI BIOPREDIC INTERNATIONAL
CBI Chimie, Biologie, Innovation
CIMI-PARIS Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses

Aide de l'ANR 443 641 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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