DS04 - Vie, santé et bien-être

Récentes avancées dans la pathogénicité de Escherichia coli : nouvelles cibles pour des approches antivirulence et immunomodulation dans les infections urinaires – UTI-TOUL

Résumé de soumission

Les infections urinaires (UTI) sont parmi les infections les plus courantes dans le monde, affectant une femme sur deux. Les UTI symptomatiques peuvent être aiguës ou récurrentes / chroniques, mais une forme fréquente d'UTI est aussi la bactériurie asymptomatique (ABU). Les Escherichia coli uropathogènes (UPEC) sont les bactéries responsables de 50-90% des UTI. L'introduction d’une UPEC dans le tractus urinaire des mammifères induit une réponse inflammatoire bien décrite. Par ailleurs, une relation forte existe entre l'inflammation et l'homéostasie du fer. Le fer est particulièrement rare dans l’urine; Et pour survivre dans les cellules épithéliales de la vessie, l'UPEC doit obtenir du fer à partir de la cellule hôte. Nous émettons l'hypothèse qu'une subversion de l’inflammation, de l'immunité innée de l'hôte et de l'homéostasie du fer hôte par l'UPEC intervient au cours du développement des UTI. Une littérature croissante indique que des modifications des métabolites bactériens peuvent avoir des conséquences importantes pour la physiologie des cellules épithéliales de l'hôte. Par exemple, les sidérophores, des chélateurs de fer sécrétés par les bactéries, jouent un rôle critique dans les UTI ; mais nous et d'autres avons montré que les UPEC et ABU produisent un répertoire riche et diversifié de métabolites secondaires présentant d’importantes fonctions biologiques, comme la génotoxine colibactine. Nous émettons l'hypothèse que des différences quantitatives et qualitatives existent en termes de production de métabolites secondaires par les souches UPEC et ABU qui pourraient avoir des conséquences sur la sévérité de l'UTI. Ces métabolites spécifiques pourraient «remodeler» la réponse immunitaire innée et adaptative dans les voies urinaires, ainsi que l'inflammation et l'homéostasie du fer hôte, ce qui pourrait jouer un rôle dans la détermination de la sensibilité aux UTI. Notre projet vise à élucider le rôle des métabolites secondaires produits par les UPEC et ABU (sidérophores, génotoxine colibactine, autres métabolites synthétisés via ces voies de biosynthèse...) dans la physiopathologie des UTI, avec un accent particulier sur l'inflammation et le métabolisme du fer de l’hôte. En utilisant des modèles murins d'UTI aiguë et chronique, nous approfondirons nos connaissances concernant la virulence des UPEC et déterminerons l'impact du métabolisme du fer hôte et de l'inflammation dans la gravité et la progression de la maladie. De plus, pour renforcer l'impact des facteurs de virulence et de la modulation de l'inflammation dans la pathogénicité de l'UPEC, de nouveaux inhibiteurs de l'homéostasie du fer et de nouvelles molécules immunomodulatrices seront testés comme thérapies potentielles nouvelles pour traiter les infections urinaires. Tout d'abord, nous nous attendons à identifier de nouvelles cibles potentielles pour des stratégies alternatives pour traiter UTI induites par les UPEC, à développer des solutions innovantes pour lutter contre la maladie et à apporter des solutions afin de pallier au problème de l'émergence de micro-organismes pathogènes multirésistants aux antibiotiques. Deuxièmement, nous nous attendons à démontrer la preuve de concept de l'efficacité de nouveaux médicaments en modulant la réponse immunitaire et l'homéostasie du fer de l’hôte. Ce projet réunit 3 partenaires disposant d’expertises complémentaires en microbiologie (Partner1), dans la régulation du métabolisme du fer de l’hôte (Partner3), et le développement de nouvelles drogues contre les maladies infectieuses (Partner2). L'association avec le Partenaire 2, VibioSphen qui est une société de biotechnologie qui développe des solutions innovantes pour lutter contre les maladies infectieuses, renforce ce partenariat et offre une opportunité accrue pour atteindre nos objectifs.

Coordination du projet

Eric OSWALD (INSERM)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM INSERM
IRSD GENETIQUE ET REGULATION ?DU METABOLISME DU FER
Vibiosphen VIBIOSPHEN

Aide de l'ANR 418 282 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2017 - 42 Mois

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