DS04 - Vie, santé et bien-être

Le sécrétome cutané dans la stratégie de lutte contre les arboviroses. – S2ARA

Résumé de soumission

Les arbovirus sont des virus transmis à l’Homme par des arthropodes suceurs de sang, principalement des moustiques. Ces virus émergents ou ré-émergents connaissent actuellement une expansion mondiale et représentent un enjeu majeur de santé publique actuel et futur. Les flavivirus de la dengue (DENV), West Nile (WNV), Zika (ZIKV) et le togavirus du Chikungunya (CHIKV) sont responsables de millions d'infections à l’échelle de la planète provoquant un large éventail de manifestations cliniques allant du syndrome pseudo-grippal à des manifestations neurologiques sévères. Il n'existe actuellement aucun traitement antiviral pour lutter contre les infections à CHIKV, DENV, WNV et ZIKV. Chez l'Homme, l'infection débute par l'inoculation du virus dans le derme et l'épiderme par le moustique vecteur lors du repas sanguin. Plusieurs types de cellules non immunes résidentes de la peau telles que les kératinocytes de l’épiderme, les fibroblastes et les cellules endothéliales des capillaires sanguins du derme se sont révélés permissifs à la réplication des arbovirus. La peau constitue donc la porte d’entrée mais aussi le site initial de réplication de ces virus dans l’organisme, préalable à leur diffusion systémique. Paradoxalement, la peau représente également la première ligne de défense rencontrée par les arbovirus au cours de l’infection. Les kératinocytes de l’épiderme disposent en effet de l’arsenal nécessaire à la détection des arbovirus via de nombreux PRRs (Pathogen Recognition Receptors) et à la mise en œuvre d’une réponse immunitaire innée antivirale, impliquant notamment des gènes stimulés par l’interféron (ISGs) et des peptides antimicrobiens (PAMs). Les ISGs agissent sur les étapes intracellulaires du cycle de réplication des virus tandis que les PAMs cumulent une activité antivirale directe, intracellulaire et extracellulaire, à une activité antivirale indirecte par immunomodulation. Néanmoins, malgré leur fort potentiel antiviral et le rôle central de la peau dans la physiopathologie de l’infection, les capacités de synthèse des cellules résidentes de la peau en ISGs et PAMs n’ont été que très peu étudiées dans le contexte d’une arbovirose. Ce profil se limite à la description de quelques gènes induits dans les kératinocytes de l’épiderme et les fibroblastes du derme, et il n’a, jusqu’ici, jamais été étudié dans certaines cellules spécialisées de la peau telles que les sébocytes. Enfin, il est très probable que les cellules de la peau aient la capacité de produire d’autres peptides antiviraux non encore identifiés. Dans ce contexte, les objectifs de ce projet sont (i) d’identifier, par une analyse transcriptomique full-genome, les peptides et protéines cellulaires produits par 4 types de cellules résidentes cutanées (kératinocytes, sébocytes, fibroblastes et cellules endothéliales vasculaires du derme) en réponse à l’infection par quatre arbovirus majeurs (CHIKV, DENV, WNV et ZIKV) ; (ii) de tester leur activité antivirale; (iii) de caractériser les PRRs et les voies de signalisation cellulaire régulant leur expression. La caractérisation des molécules effectrices de la peau, et de leur rôle précis dans la réponse antivirale précoce, permettra d'obtenir des informations précieuses et originales sur les interactions hôte-arbovirus : pourquoi ces virus échappent-ils à la réponse immunitaire de l’hôte pour établir une infection ? Comment faire pencher la balance en faveur de l'hôte au site initial d’inoculation et de réplication du virus avant la diffusion systémique aux organes cibles et la mise en place de la réponse immunitaire adaptative ? En effectuant cette étude avec plusieurs espèces d’arbovirus, nous déterminerons les points communs de la réponse immunitaire innée antivirale à plusieurs génotypes viraux et poserons les bases de stratégies thérapeutiques innovantes à large spectre destinées à améliorer notre lutte contre les arboviroses existantes et à nous préparer contre celles à venir.

Coordination du projet

Nicolas Lévêque (Laboratoire Inflammation, tissus épithéliaux et cytokines)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LITEC Laboratoire Inflammation, tissus épithéliaux et cytokines

Aide de l'ANR 253 800 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2017 - 36 Mois

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