Développement et validation d'un dispositif clinique d'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons focalisés transcraniens – 3BOPUS

Notre consortium développe un nouveau dispositif reposant sur un transducteur ultrasonore extracorporel, sous assistance robotisée neuro-naviguée. Cette approche demande de relever plusieurs challenges. D'une part, il faut trouver le bon compromis acoustique permettant de franchir la barrière cranienne sans que le faisceau acoustique ne subisse trop de déformation ni d'atténuation et sans que la tâche focale ne devienne trop large. D'autre part, il s'agit de garantir une précision spatiale acceptable cliniquement pour le positionnement de la tâche focale ultrasonore en fonction du planning opératoire effectué sur les IRM pré-interventionnels. Cela passe par l'emploi d'une caméra infrarouge et de repères de navigation. L'emploi d'un bras robotique assure le déplacement précis et le maintient en position de sonde, la compensation des mouvements légers du patient et à terme le traitement de grands volumes cérébraux.

Les principaux résultats obtenus jusqu'ici sont:
1. Dimensionnement, conception et validation d'un système d'émission-réception ultrasonore transcranien adapté à l'application d'ouverture de BHE par ultrasons. Développement des systèmes électroniques et des logiciels nécessaire à son utilisation
2. Adaptation d'un bras robotique pour porter le dispositif ultrasonore. développement d'un logiciel de planification.
3. Développement d'un logiciel de neuronavigation permettant de positionner le dispositif ultrasonore dans le repère du patient et de ses images médicales préalablement acquises.
4. Découverte d'un nouvel indicateur de sécurité et de dosimétrie en temps réel, obtenu à partir de l'onde acoustique rayonnée par les microbulles lorsqu'elles sont soumises aux ultrasons.

A l'issue du projet, le prototype de dispositif médical développé ici devrait entrer en essai clinique sur des glioblastomes (tumeurs cérébrales primaires) sous réserve d'obtenir les financements nécessaires.
Sur le plan scientifique, ce projet apporte de nouvelles connaissances clefs dans le domaine des ultrasons médicaux transcrâniens. Il va aussi apporter des données de sécurité et d'efficacité précliniques très utiles. D'un point de vue technique, il permet de nouveaux développements en robotique médicale, en couplage robotique-ultrasons et en design mécatronique.
Le nouveau dispositif médical va ouvrir une nouvelle perspective pour traiter des maladies neurologiques jusqu'ici incurables telles que notamment les tumeurs cérébrales et les maladies neurodégénératives.

Brevet:
Procédé et système d’analyse spectrale et de détermination d’un marqueur permettant d’assurer la sécurité d’interventions d’ultrasons thérapeutiques. Inventeurs : A Novell, H Kamimura, B Larrat. Filing date : October 24th 2018. PCT application : october 16th 2019. FR3087642. WO2020083725A1

Les pathologies cérébrales, telles que les tumeurs et les maladies neurodégénératives, représentent un défi sociétal et médico-économique majeur. L’efficacité des agents pharmacologiques demeure très limitée à cause des barrières hémato-encéphalique (BHE) et hémato-tumorale. L’utilisation d’ultrasons thérapeutiques, combinée à celle de microbulles, permet d’augmenter significativement la pénétration d’agents actifs dans le tissu cérébral, avec un effet thérapeutique établi dans de modèles animaux. Chez l’homme, deux essais cliniques ont été récemment initiés dans ce sens, mais les dispositifs utilisés sont soit invasifs, soit non adaptés à l’ouverture de la BHE.
Ce projet vise à lever les verrous scientifiques et technologiques majeurs afin de permettre à ces méthodes de devenir des options thérapeutiques viables et réalistes (i.e., non invasive, focale, et répétable) pour les cliniciens et pour les patients. Nous proposons un nouveau dispositif reposant sur un transducteur ultrasonore extracorporel, sous assistance robotisée. Un dispositif de neuronavigation sera utilisé à la place du guidage temps réel sous IRM, plus onéreux et non requis pour cette application non thermique, afin de diminuer considérablement les coûts et d’augmenter la disponibilité de la thérapie. Les propriétés acoustiques de l’ensemble crâne et cheveux seront étudiées in silico et in vitro afin d’optimiser le transducteur ultrasonore et d’étudier la propagation complexe des ultrasons à travers la boîte crânienne. Le signal de cavitation des microbulles insonifiées sera étudié afin d’utiliser cette information pour la sécurité et le rétrocontrôle en temps réel de la thérapie. L’utilisation de l’assistance robotique permettra d’améliorer la précision du positionnement et d’effectuer des trajectoires complexes prédéfinies en fonction de l’imagerie préopératoire. Enfin, ce prototype sera validé in vivo sur deux modèles animaux aux dimensions proches de l’homme (porc et primate non humain).
Notre consortium est composé d’experts de 5 équipes partenaires, ayant toutes une expérience avérée dans les technologies pour la santé et/ou le transfert clinique de ces technologies, deux d’entre elles étant des petites entreprises. Les domaines d’expertise du consortium incluent l’acoustique, la robotique médicale, la neurobiologie, la protéomique et l’expérimentation animale in vivo. Trois experts cliniciens prendront activement part au projet et assureront que le dispositif réponde au besoin clinique dans les domaines de la neuro-oncologie, des maladies neurodégénératives, et de la neuro-psychiatrie.
D’un point de vue scientifique, ce projet apportera des connaissances essentielles dans les domaines des ultrasons thérapeutiques et des thérapies ciblées. Il apportera également des informations précieuses et quantitatives sur l’efficacité et la sécurité de ces approches sur des modèles animaux plus pertinents que les rongeurs. D’un point de vue technologique, ce projet impliquera de nombreux développements dans les domaines de la robotique médicale couplée aux ultrasons et de la conception mécatronique. Ce projet proposera un prototype d’un dispositif médical qui ouvrira la porte à de nouvelles thérapies pour des pathologies cérébrales majeures aujourd’hui incurables.