Anticorps bi-spécifiques conjugués aux immunosuppresseurs pour l’induction de tolérance immune – DBAb-Tol

L’induction de la tolérance immunitaire reste le «Saint Graal» dans la transplantation d’organe car aucun progrès n'a été observé dans la survie à long terme depuis 20 ans. Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules centrales dans l’homéostasie de la réponse immunitaire. La thérapie cellulaire à l'aide de DCs a clairement démontré ses limites compte tenu du nombre d'essais cliniques sans bénéfice pour le patient. Une stratégie alternative consisterait à cibler in situ les différents types de DCs. En utilisant le génie génétique, nous avons conçu des fragments d’anticorps bispécifiques (bsAb) dirigés contre différents récepteurs cellulaires de reconnaissance aux pathogènes (Pattern Recognition Receptor) qui ciblent les cellules dendritiques humaines. La double spécificité antigénique des bsAb rend possible le ciblage de chaque sous-population de DCs. La liaison des deux PRRs sur la surface cellulaire induit un profil pro-tolérant pour les DCs (tolDC) caractérisé par un phénotype spécifique et une sécrétion élevée d'IL-10 qui peut différencier les lymphocytes T régulateurs. Pendant 50 ans, des médicaments immunosuppresseurs (IS) ont rendu possible la transplantation en éteignant l'ensemble du système immunitaire. Mais cette thérapie a des effets indésirables importants car les patients deviennent très sensibles aux infections et augmentent leur risque de cancers viro-induits. Les IS semblent être les médicaments les plus efficaces pour l'induction de tolDC, comme cela a été démontré dans les modèles de greffes humain et de souris.
Notre projet consiste à inventer une molécule ciblant in situ les différentes DCs, avec des bsAbs liés à des IS pour induire un statut tolérant ou anti-inflammatoire chez l'homme. L'objectif de cette molécule est d'associer en synergie les effets de IS et de bsAb sur des DCs pour obtenir un statut tolérogène. Deux laboratoires universitaires possédant une expertise dans la tolérance immunitaire, des DCs humaines et de conception d'anticorps seront associés à une société de chimie, McSAF pour élaborer un bsAb conjugué à un IS contre les DCs.
Pour être sûr de disposer de molécules à tester, nous projetons de concevoir seulement trois molécules différentes dirigées vers les DCs inflammatoires, les cellules de Langerhans et les DCs plasmacytoïdes liées au IS. Le projet est divisé en trois WP, chacun visant une étape importante du projet.
Notre premier objectif est de modifier chimiquement les IS pour obtenir des molécules permettant la bio-conjugaison au bsAb. Ainsi, McSAF est capable de développer différentes stratégies pour l'activation des médicaments permettant leur conjugaison aux anticorps. Le second objectif est de produire des bsAb modifiés pouvant être liés aux molécules. Pour cela, nous devons d'abord concevoir des liens spécifiques pour permettre la conjugaison des médicaments et évaluer comment ces «nouveaux» bsAb sont produits dans le système CHO. Ensuite, nous devons produire notre bsAb pour pouvoir effectuer la bioconjugation. Enfin, nous évaluerons l'anticorps conjugué aux médicaments dans des modèles ex vivo sur des DCs humaines. Plusieurs approches seront utilisées pour déterminer la fonctionnalité du bsAb sur les modèles HEK transfectés et les effets tolérogènes sur chaque sous-ensemble DC spécifique.
La conduite thérapeutique dans les greffes et les maladies immunitaires pourrait être radicalement modifiée si ces produits pouvaient être évalués sur des CD et des modèles in vivo. Ce projet correspond parfaitement à l'axe des biothérapies innovantes des objectifs ANR et SNR.