Rôle du récepteur nucléaire PPARy dans l'hématopoïèse normale et pathologique – HemaPpar

Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-gamma (PPARy) est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant naturellement les lipides et agissant comme un facteur de transcription. Initialement considéré comme le gène « maître » de l’adipogenèse, l’activation de PPARy potentialise également l’action de l’insuline, justifiant l’utilisation d’une famille de ses ligands de synthèse, les thiazolidinedione (TZD), dans le traitement du diabète de type II. Si ces deux propriétés ont fait l’objet d’intenses recherches, le champ d’action de PPARy s’est aujourd’hui considérablement élargi, incluant notamment un rôle dans le contrôle du métabolisme et des processus inflammatoires.
Nous avons précédemment rapporté l’implication de PPARy dans la régulation de l’hématopoïèse et plus particulièrement son rôle dans la gouvernance de la balance entre la quiescence ou la prolifération des cellules souches hématopoïétiques (CSH)1. Plus récemment nous avons pu montrer, à travers l’exemple de la leucémie myéloïde chronique (LMC), le potentiel thérapeutique des ligands de PPARy dans l’élimination des cellules souches leucémiques (CSL) résistantes aux traitements conventionnels tant in vitro2 qu’en clinique3. Comme les ligands naturels de PPARy, acides gras libres, prostaglandine J2, leucotriène B4 sont capable de maintenir une activation résiduelle du récepteur4 et que l’activation de PPARy affecte le compartiment des CSH1,2, nous proposons d’explorer l’effet d’antagonistes et/ou de l’invalidation du gène PPARy comme outil d’amplification du compartiment des CSH. Toutefois, la régulation de l’hématopoïèse est un phénomène complexe, faisant intervenir une mécanistique intrinsèque aux cellules hématopoïétiques, mais également des facteurs extrinsèques qui peuvent être cellulaires comme le stroma médullaire, ou cytokiniques comme les protéines de l’inflammation5. La fibrose médullaire (myélofibrose, MF) est une illustration de ces interactions. En effet, dans cette pathologie, la prolifération de cellules sanguines6 est associée à l’installation d’un contexte pro-inflammatoire7 qui va induire un remodelage du stroma médullaire8 entrainant en retour une altération de l’hématopoïèse. Bien que rien n’ait encore été rapporté au niveau médullaire, les capacités de PPARy à prévenir la fibrose ont été décrites au niveau des tissus hépatiques9, rénaux10, intestinaux11 ou de la peau12. Similairement, l’utilisation de ligands de PPARy (sulfasalazine, mésalazine) est déjà préconisée pour la prise en charge de maladies inflammatoires chroniques (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn ou polyarthrite rhumatoïde)13. La myélofibrose semble donc un excellent modèle d’étude du rôle de PPARy dans l’hématopoïèse, et par son action putative simultanée sur la prolifération des cellules hématopoïétiques, la régulation de l’inflammation et la fibrose stromale, PPARy apparait comme un candidat thérapeutique de choix dans la prise en charge de la MF.
L’ensemble des mécanismes qui sous-tendent l’activité de PPARy dans les cellules souches et leur microenvironnement ainsi que les divergences qui existent entre le contexte physiologique et pathologique restent maintenant à être caractérisées plus avant. Une meilleure connaissance des voies de signalisations sous-jacentes à PPARy sont en effet nécessaires à la compréhension et à l’évaluation du potentiel que représente le ciblage de PPARy dans des domaines primordiaux comme 1) l’expansion du compartiment des CSH, 2) la sélection positive de cellules génétiquement modifiées, 3) la persistance et la résistance des CSL, 4) les altérations du stroma médullaire, 5) la réponse inflammatoire.
Outre ses aspects fondamentaux, ce projet comportant des approches in vitro, in vivo (modèles murins) et ex-vivo (cellules de patients) présente également un potentiel thérapeutique. Si ce projet démontre la pertinence du ciblage de PPARy dans la MF, une évaluation clinique pourra être envisagée.