Identification de nouveaux récepteurs membranaires pour la phagocytose rétinienne quotidienne – Rephago

Au fond de l’œil se situe une couche de cellules essentielles pour la vue : l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Ces cellules polarisées sont en contact étroit avec les segments externes de photorécepteurs (SEP) qui capturent les photons lumineux et initient la vision. Pour maintenir la vision à long terme, l’EPR soutient en permanence les photorécepteurs en assurant des fonctions variées, dont la phagocytose des SEP. En effet, les SEP se renouvellent constamment afin d’éliminer le stress oxydant auquel ils sont soumis, et leurs extrémités sont éliminées par l’EPR voisin. L’absence ou des défauts de la phagocytose rétinienne conduisent au développement de pathologies visuelles telles les dystrophies rétiniennes ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge, chez les modèles animaux ou l’homme.
Une caractéristique importante de cette phagocytose est son activitation rythmique. Similaire à la machinerie moléculaire utilisée par les macrophages pour éliminer les cellules apoptotiques, celle de l’EPR comporte des spécificités cellulaires. Nous avons précédemment montré que le récepteur intégrine alphavbeta5 et son ligand MFG-E8 contrôlent cette rythmicité. S’en suit une cascade de signalisation intracellulaire qui active le récepteur d’internalisation Mer tyrosine kinase (MerTK). Nos études récentes suggèrent que MerTK régule également les quantités de SEP à éliminer via une boucle de rétrocontrôle négatif et le clivage de son domaine extracellulaire.
En plus de ces 2 protéines, d’autres récepteurs présents à la surface apicale de l’EPR participent à l’internalisation des SEP : CD81 coopère avec l’intégrine alphavbeta5, et le récepteur scavenger CD36 régule la vitesse d’internalisation. Contrairement aux macrophages, les photorécepteurs et l’EPR sont en contact permanent : ainsi la régulation de la machinerie de phagocytose doit être contrôlée très précisemment. Nos données récentes sur le rôle spécifique des ligands de MerTK dans l’EPR renforcent cette idée. Chez les macrophages, de nombreuses molécules interviennent dans la phagocytose, suggérant que des réseaux protéiques similaires pourraient également opérer dans l’EPR. En effet, d’autres récepteurs sont exprimés par ces cellules mais leur rôle dans la phagocytose des SEP n’a pas été étudié. De plus, les analyses de la machinerie de phagocytose ont été effectuées sur des espèces nocturnes utilisant leurs bâtonnets. Or, la vision centrale chez l’homme est assurée par les cônes pour la distinction des détails et des couleurs, et l’horaire du pic de phagocytose des cônes est toujours débattu.
Ainsi, avec le projet REPHAGO nous allons caractériser la contribution de nouveaux récepteurs membranaires dans l’activation quotidienne de la phagocytose des SEP par l’EPR: identifier 1-de nouveaux récepteurs pour la phagocytose des bâtonnets et 2-les récepteurs spécifiques des cônes, ceci en utilisant de multiples approches de pointe (tests fonctionnels de phagocytose, RNAseq…) et de nouveaux modèles animaux innovants (souris inactivées pour les récepteurs candidats sélectionnés spécifiquement dans l’EPR, modèle de rongeur riche en cônes). Nous évaluerons ensuite le rôle des récepteurs identifiés dans d’autres fonctions de phagocytose.
Comprendre la compléxité des réseaux protéiques et leurs intéractions pour effectuer quotidiennement cette tâche cruciale nous éclairera sur le fonctionement rétinien normal et sur les conséquences des défauts de phagocytose dans la rétine. Ceci nous permettra d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques et cibles de traitement pour ces pathologies pour lesquelles aucune cure n’existe. De plus, l’activation séquentielle de la machinerie de l’EPR peut nous aider à déchiffrer des voies moléculaires utilisées par d’autres cellules phagocytaires, et en particulier les macrophages. Ainsi, nos résultats pourraient contribuer à comprendre les processus de phagocytose impliqués dans d’autres tissus ou pathologies comme l’athérosclérose.