Plasticité des SMCs intestinales pédiatriques et adultes – PAPIS

Les troubles de la motricité digestive chez l’enfant (constipation, vomissement, douleur, diarrhées) constituent des symptômes fréquents de consultation en pédiatrie qui nécessitent une prise en charge médicamenteuse, chirurgicale voir une alimentation artificielle. Une étude réalisée par la Haute Autorité de Santé (HAS) en 2005 évalue entre 300 et 600 000 le nombre d'enfants (de 0,5 à 8 ans) souffrant chaque année de constipation et estime que la moitié de ces enfants nécessiteront un traitement médicamenteux. Chez l’adulte, ces désordres de motricité digestive peuvent toucher au cours de sa vie jusqu’à 20% de la population. De plus, la constipation, l'incontinence et la diarrhée sont souvent rencontrées chez les patients souffrant de maladies chroniques mais aussi chez les personnes âgées. Ces troubles, non diagnostiqués ou mal traités, peuvent avoir des effets lourds de conséquences tant au niveau familial que sociétal.

En étudiant le développement/immaturité et la dédifférenciation physiologique (plasticité) du muscle lisse digestif, nous avons montré qu’une protéine de liaison à l'ARN essentielle à l'immaturité des cellules musculaires lisses (SMC) digestives était aussi impliquée dans le processus de plasticité de ces cellules. Nous avons également observé que cette protéine liant l'ARN était anormalement exprimée chez les patients atteints de myopathies digestives, suggérant ainsi que l'immaturité des SMCs pourrait aboutir à l’altération fonctionnelle observée. Dans ce contexte, nous avons démontré que le processus aberrant de dédifférenciation des SMCs est présent chez les patients pédiatriques et adultes présentant le syndrome de PseudoObstruction Intestinale Chronique (POIC). Ces données corrèlent la présence de SMCs immatures au syndrome POIC et apportent pour la première fois un diagnostic positif de ce syndrome.

Notre objectif est d’étudier le mode d’action et la relation structure/fonction de cette protéine de liaison à l’ARN et des voies de signalisation qu’elles contrôlent au cours du remodelage des muscles lisses digestifs dans les désordres de motricité digestive, afin de développer des composés inhibiteurs ciblées (stapled peptides et foldamères) ciblant les domaines d'interaction protéine-protéine essentiels à sa fonction. Notre consortium est composé de 3 partenaires qui ont développé des expertises complémentaires et reconnues en gastroentérologie, en biologie structurale et dans le développement d’inhibiteurs spécifiques des interactions protéines-protéines.

Notre projet se concentrera sur le syndrome POIC, une maladie rare sévère de la motricité digestive, caractérisé par des épisodes d'obstruction récurrente et chronique sans qu’aucune cause mécanique ne soit observée. Notre expertise et nos approches complémentaires nous permettront de développer des inhibiteurs novateurs ciblant les interactions protéines-protéines afin de bloquer le processus de dédifférenciation des SMC et ainsi améliorer la fonction digestives chez les patients POIC pédiatriques et adultes. Le syndrome POIC est une maladie chronique puisque les évènements d’obstruction se produisent de manières récurrentes chez les patients. La plasticité des SMC digestives a été observée dans différentes maladies chroniques telles que les maladies inflammatoires de l’intestin et le diabète. Notre recherche sur les maladies rares nous aidera à comprendre des maladies plus courantes et chroniques et nos composés inhibiteurs pourraient être testés pour améliorer les dysfonctions digestives observées dans ces maladies chroniques.

Cette étude novatrice devrait conduire à une meilleure compréhension des mécanismes de contrôle de la physiopathologie des cellules musculaires digestives et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques peptidiques novatrices.