Cibler la balance IL-20/IL-22 afin de retaurer l'homéostasie pulmonaire intestinale et métabolique aprés un régime riche en lipides associé à la fumée de cigarette – TheraSCUD2022

Tabagisme et alimentation déséquilibrée (SCUD) sont des facteurs de risque majeurs dans le développement de maladies inflammatoires non-transmissibles. Le tabagisme est souvent associé à un mauvais comportement alimentaire qui induit des désordres métaboliques impliquant un trouble de l'homéostasie intestinale. De plus, obésité et tabagisme entraînent des désordres inflammatoires associés à l'altération du microbiote intestinal (dysbiose). Parmi les facteurs contrôlant la relation "inflammation - dysbiose intestinale", les cytokines IL-22 et IL-20 pourraient jouer un rôle essentiel de par leurs propriétés. La signalisation de l'IL-22 se fait via le récepteur hétérodimérique IL-22RA/IL-10RB alors que celle de l'IL-20 dépend de la chaîne IL-20RB. Bien que ces cytokines partagent des propriétés communes, notamment au niveau épithélial, des données récentes ainsi que nos résultats préliminaires montrent des fonctions opposées entre les cytokines IL-22 et IL-20, particulièrement lors de l'exposition à la fumée de cigarette. En effet, nous avons montré que la susceptibilité accrue aux infections respiratoires suite à cette exposition est associée à un défaut de production de l'IL-22 et est abrogée lors de traitement par des anticorps anti-IL-20RB. Afin d'étudier les conséquences du SCUD, nous avons développé un modèle murin expérimental mimant les principaux effets métaboliques et inflammatoires de cette exposition retrouvés chez l'humain.

Dans ce modèle, nous testerons l'hypothèse selon laquelle un déséquilibre entre l'IL-20 et l'IL-22 est responsable des désordres inflammatoires associés au SCUD via l'induction d'une dysbiose intestinale et/ou pulmonaire. Notre proposition repose sur le fait que le ciblage de la balance IL-20/IL-22 pourrait représenter une nouvelle approche à la fois préventive et thérapeutique afin d'empêcher les désordres pulmonaires, intestinaux et inflammatoires liés au SCUD.

Dans cette optique, le projet TheraSCUD2022 intègre 3 axes de travail visant, par des approches multidisciplinaires, à 1) décrire le rôle des cytokines IL-20 dans les altérations liées au SCUD; 2) caractériser les voies de signalisation IL-20/IL-22 impliquées dans les conséquences du SCUD sur la santé, en utilisant les modèles de souris déficientes et des cytokines recombinantes; 3) proposer de nouvelles approches thérapeutiques contrôlant le déséquilibre IL-20/IL-22 et limitant les désordres liés au SCUD (utilisation d'anticorps neutralisant anti-IL-20RB et anti-IL-20).

En ciblant l'association entre stress environnemental et maladies chroniques inflammatoires, TheraSCUD2022 permettra de déchiffrer les mécanismes menant au développement de ces pathologies. Notre stratégie de recherche mènera à l'identification des facteurs impliqués dans les effets combinés du SCUD (voies de signalisation IL-20/IL-22) et de marqueurs biologiques pour ces pathologies. En effet, nous caractériserons les interactions entre IL-20/IL-22, microbiote, métabolisme et leurs conséquences sur la physiopathologie associé au SCUD. En proposant des anticorps bloquant les récepteurs des cytokines IL-20 et leurs signaux, nous proposerons de nouvelles stratégies thérapeutiques interventionnelles dans les maladies associées au SCUD en restaurant l'homéostasie du microbiote intestinal et du système immunitaire.

Notre projet vise à améliorer les connaissances concernant les conséquences du SCUD, les mécanismes physiopathologiques impliqués, l'identification de marqueurs prédictifs de la survenue ou de la progression des maladies liées au SCUD afin de proposer des stratégies thérapeutiques. L'ensemble de notre projet est en adéquation avec l'axe 3 du défi 4 mais concerne des aspects de l'axe 6 (microbiote) et de l'axe 13 (One Health). A travers son originalité et son impact potentiel pour les populations désavantagées sur le plan socio-économique, TheraSCUD2022 pourrait conduire à des résultats majeurs dans les domaines scientifiques, économiques et sociaux.