Manipuler la Matriptase-2 pour traiter les pathologies associées à une dérégulation du métabolisme du fer – MTREAT-2

Le fer est un élément essentiel pour les organismes vivants mais son excès est toxique. Ainsi, l'homéostasie de fer doit être finement régulée car la moindre perturbation a des conséquences sévères. Les troubles liés à une dérégulation du métabolisme du fer englobent les anémies inflammatoires, les anémies héréditaires dues à une érythropoïèse inefficace et les surcharges en fer d’origine génétique et affectent environ 1/3 de la population mondiale. Cependant, les traitements actuels pour ces maladies ne sont pas optimaux, de nouvelles solutions thérapeutiques sont donc nécessaires.
L’homéostasie du fer est régulée par une hormone hépatique, l’hepcidine. La régulation de sa production est assurée par la modulation de la voie de signalisation BMP-SMAD principalement par une protéase, la matriptase-2. Par conséquent, de nouvelles molécules modulant l’activité protéolytique de la matriptase-2 ont le potentiel de traiter efficacement presque toutes les maladies liées à une dérégulation du métabolisme du fer.
Cependant, le mécanisme de suppression de l’hepcidine par la matriptase-2 est toujours mal caractérisé. La caractérisation du mécanisme de suppression de l'hepcidine par la matriptase-2 est très importante d’un point de vue biomédicale car l'inhibiteur endogène et la cible de matriptase-2 pourraient être également ciblés pour développer de nouveaux traitements.
Par conséquent, dans ce projet, nous étudierons le potentiel thérapeutique de petites molécules et d'anticorps, modulant l'activité de la matriptase-2, pour le traitement des maladies liées à une dérégulation du métabolisme du fer. De plus, nous allons identifier l'inhibiteur endogène de la matriptase-2 et confirmer ou identifier la ou les cible (s) de la matriptase-2 impliquée(s) dans la répression de l'hepcidine.
La réussite de ce projet permettra, d'une part, de répondre directement à un besoin important de santé publique. En effet, les troubles liés au fer affectent plus d'un milliard de personnes dans le monde et de nouvelles options thérapeutiques sont clairement souhaitables. D'autre part, la découverte de l'inhibiteur endogène de la matriptase-2 et de sa ou de ses cible(s) va résoudre des questions importantes et sans réponse dans le domaine de la régulation du métabolisme du fer et suggérer de nouvelles cibles pour le traitement des anémies ou des surcharges en fer.