Autophagie, mémoire et vieillissement du cerveau – memorautophagy

Le vieillissement normal du cerveau s'accompagne d'un déclin de la neurogénèse adulte, de la plasticité neuronale et des fonctions cognitives. Ces modifications commencent à se développer autour de 65 ans et l'une des régions cérébrales les plus affectées est l'hippocampe, conduisant à des déficits d'apprentissage et un déclin de la mémoire. Avec l'accroissement de l'espérance de vie, le nombre de personnes touchées par une perte des fonctions mnésiques liée à l'âge est inexorablement appelé à augmenter dans les prochaines décennies. Par conséquent, une meilleure compréhension de la façon dont notre cerveau vieillit et l'identification des mécanismes cellulaires qui permettent le maintien de nos fonctions mentales pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir le déclin et/ou restaurer la résilience de notre santé mentale durant le vieillissement.
L'autophagie est un processus catabolique extrêmement conservé durant l'évolution. Elle débute par la formation, sous le contrôle des protéines ATGs (autophagy related genes), d'une vacuole bi-membranaire: l'autophagosome. Ce processus régule l'homéostasie des protéines et le turnover des organelles dans la cellule, mais joue aussi un rôle physiologique clé dans l'homéostasie tissulaire, régulant le métabolisme, l'immunité et la clairance des agents pathogènes. Au-delà de ces différentes fonctions, l'autophagie a récemment été associée au maintien de la résilience des fonctions physiologiques de notre corps avec l'âge. En effet, la réduction de l'autophagie est liée à un vieillissement accéléré dans de nombreux organes, alors que sa stimulation pourrait avoir de puissants effets anti-âge.
Plusieurs rapports indiquent que le niveau des ATGs est réduit dans le cerveau durant le vieillissement et des études réalisées chez le C. elegans et la Drosophile suggèrent que l'autophagie pourrait contribuer à la croissance et à la plasticité synaptique des neurones. Ces observations et le fait que la formation de nouvelle mémoire requiert de profonds changements dans la composition des protéines et des organelles au sein des neurones hippocampiques, nous ont conduit à émettre l'hypothèse que l'autophagie pourrait avoir un rôle physiologique dans la régulation de la mémoire, en conditions normales et durant le vieillissement. Testant cette possibilité, nous avons généré une série de données montrant que: i) l'hippocampe est la région du cerveau présentant le plus haut niveau d'ATGs, ii) que la stimulation de la mémoire induit une augmentation de l'autophagie dans l'hippocampe, et inversement que l'injection locale d'inducteurs de l'autophagie permet d'augmenter les performances de mémoire, iii) et que la réduction des ATGs dans le cerveau de souris âgées concerne principalement la région de l'hippocampe.
En associant l'expertise de trois équipes travaillant dans le domaine de la biologie cellulaire, du vieillissement et de la neurobiologie nous aborderons trois questions principales:
1)Caractériser le rôle fonctionnel et le mode d'action de l'autophagie dans la régulation de la mémoire et de la plasticité neuronale au sein de l'hippocampe.
2)Evaluer la relation de cause à effet entre l'affaiblissement de la réponse autophagique durant le vieillissement et le déclin des fonctions cognitives, mais aussi et surtout si son induction est suffisante pour restaurer/prévenir le déclin de la mémoire au cours du vieillissement.
3)Déterminer si l'autophagie est un médiateur cellulaire de l'influence des facteurs environnementaux sur l'activité du cerveau et de leurs effets protecteurs sur le déclin des fonctions cognitives durant le vieillissement.

En résumé, ce projet pourrait permettre d'identifier un nouveau rôle physiologique de l'autophagie dans le cerveau et conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour restaurer/prévenir les effets délétères du vieillissement sur le cerveau.