Role de Vasorin dans le dialogue entre l'os, le rein et les vaisseaux. – Vasorin

Un dialogue entre l'homéostasie osseuse et le rein a été révélé par l'association de la maladie rénale chronique (MRC) et de troubles du métabolisme minéral osseux (TMO). Les anomalies observées dans cet ensemble MRC-TMO engendrent des calcifications vasculaires, une cause majeure de mortalité chez les patients dialysés. Ceci souligne la nécessité d'identifier des marqueurs sensibles et précoces de ces pathologies afin de i) déterminer rapidement l'origine de la pathologie rénale et ii) choisir pour chaque patient la thérapeutique la plus efficace.
La Vasorine (VASN), une protéine transmembranaire de type I impliquée dans la signalisation du TGF-beta, a été identifiée dans l'urine des patients atteints de néphropathies. Initialement étudiée dans le contexte du développement, Vasn a été montrée chez la souris comme fortement exprimée dans plusieurs tissus adultes, tels les gros vaisseaux, les os, les dents et les reins (dans le glomérule et le canal collecteur).
L'exploration de souris Vasn knock-out (KO) par notre consortium a fourni peu d'informations sur les fonctions de Vasn, car les souris meurent autour de 21 jours post-natal (P21). En effet, par rapport aux souris Wild-type (WT) ou hétérozygotes (HET), les souris Vasn KO présentent un phénotype très sévère associant une petite taille, un syndrome néphrotique (SN) sévère s’installant à P15 et une minéralisation osseuse et dentaire anormale. Dans le rein, des anomalies majeures ont été observées dans les glomérules et les podocytes sont les cellules les plus affectées, avec perte de leurs pédicelles et absence de diaphragme de fente, essentiel pour une bonne filtration des urines. De plus, la média des gros vaisseaux est fortement altérée, se traduisant par une désorganisation des fibres élastiques et des cellules musculaires lisses (CMLs) hypertrophiques et totalement absentes de certaines zones.
Ainsi, ayant accès à des souris KO conditionnelles pour Vasn, notre Consortium s’attachera à mieux comprendre les fonctions de Vasn en conditions normales et pathologiques, en particulier dans 1) la formation de l’os et des dents, et dans l'homéostasie osseuse, 2) l'organisation de gros vaisseaux et le développement de calcifications ectopiques, 3) la fonction des tubules rénaux et le maintien de l'homéostasie minérale, 4) l'homéostasie des glomérules et des podocytes.
Dans ce but, nous développerons des modèles spécifiques Cre-lox, pour supprimer l’expression de Vasn spécifiquement dans les os et les dents, les gros vaisseaux, les podocytes ou le reste du néphron et analyserons le phénotype de ces divers modèles murins en croisant nos expertises. En effet, il n’est pas exclu qu’une forme soluble de Vasn (sVasn) permette une communication inter-organe. Des tests fonctionnels seront réalisés chez les différentes souris KO conditionnelles générées telles la microperfusion tubulaire, des tests d’hémodynamique vasculaire, et des modèles de lésions osseuses, dentaires ou vasculaires.
Parallèlement, nous conduirons des expériences in vitro avec des cultures primaires de cellules prélevées chez des souris où la délétion de Vasn sera induite par traitement au Tamoxifène (culture de podocytes, d’ostéoblastes et de CMLs).
Dans les expériences in vivo et in vitro, nous étudierons les voies moléculaires associées à Vasn en effectuant plusieurs études transcriptomiques et déterminerons si l'interaction avec la signalisation du TGF-beta est limitée aux gros vaisseaux ou commune aux autres organes.
Enfin, nous étudierons les collections de tissus humains et les bases de données de patients atteints de SN ou de MRC et d’autres atteintes vasculaires et osseuses pour analyser en profondeur le rôle pathologique de Vasn. Dans une perspective clinique, VASN, dont un variant pourrait jouer un rôle central dans ces pathologies, constituerait une cible thérapeutique.