Régulation de la fonction lysosomale par les nutriments dans le diabète de type 2 – LYSODIABETES

Une détection adaptée des nutriments est cruciale chez les organismes multicellulaires. Chez les mammifères en condition postprandiale, en réponse à l’élévation de la glycémie, les cellules ß sécrètent de l'insuline qui induit les voies anaboliques. A l’inverse, pendant le jeûne quand la glycémie est diminuée, les cellules ß diminuent la sécrétion d'insuline. Les mécanismes reliant la détection du glucose à l'exocytose des granules d'insuline ont largement été étudiés. En revanche, l’influence des nutriments sur la biogenèse de l'insuline et l’acheminement des granules dans les cellules ß restent partiellement inconnus.
Nous avons identifié la protéine kinase D (PKD), au niveau du réseau trans-golgien (TGN), comme un facteur essentiel lors de la biogenèse et le transport cellulaire de l’insuline. Nous sommes convaincus d’avoir découvert un nouveau concept dans lequel PKD détermine le devenir des granules d'insuline. En présence de nutriments, PKD permet aux granules nouvellement synthétisés d’être sécrétés tandis qu’en l'absence de nutriments les granules sont dégradés par les lysosomes. La dégradation lysosomale des granules d'insuline (DLGI) entraîne l'activation de mTORC1 au niveau des lysosomes ainsi que la suppression de la macroautophagie (ci-après appelée "autophagie"). Le maintien d'une autophagie élevée pendant le jeûne conduit à une sécrétion d’insuline incontrôlée. Ainsi, la suppression de l'autophagie par DLGI est une stratégie optimale pour limiter la sécrétion d'insuline, tout en fournissant des nutriments suffisants pour la survie des cellules ß. Toutefois, nous avons démontré que ce processus est dérégulé dans les cellules ß de patients diabétiques et pourrait contribuer au dysfonctionnement des cellules ß dans le diabète de type 2 (DT2).
Nous souhaitons explorer le rôle des lysosomes dans la fonction des cellules ß pancréatiques, ouvrant ainsi une nouvelle voie de recherche qui va au-delà de nos activités de recherche précédentes. Nous étendrons les résultats expérimentaux à des aspects plus physiologiques et translationnels, en ouvrant un nouveau projet de collaboration nationale impliquant le laboratoire du Prof. François Pattou à l'Université de Lille et le laboratoire du Prof. Catherine Postic à l'Institut Cochin de Paris.
Les objectifs de ce projet sont (1) d'explorer le rôle de la dégradation lysosomale des granules d’insuline dans les cellules ß pancréatiques, (2) d'examiner comment la dérégulation de processus affecte la progression du DT2 et (3) de déterminer si la dégradation lysosomale peut être considérée comme une cible thérapeutique pour le DT2.
Pour répondre à ces objectifs, nous avons conçu des outils d'imagerie cellulaire uniques qui nous permettent de suivre ces processus dans l'espace et le temps. Nous réaliserons ainsi un criblage cellulaire afin d'identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents. D’autres expériences complémentaires seront effectuées avec des cibles moléculaires préalablement déterminées sur la base de nos données. Pour ce faire, nous utiliserons des lignées cellulaires manipulées génétiquement, des îlots pancréatiques ainsi que des souris génétiquement modifiées. Nos résultats seront ensuite évalués dans un contexte de maladie humaine afin de tester leur potentiel thérapeutique. Notre approche expérimentale prépare le terrain pour un nouveau concept expliquant la décompensation de la fonction ß cellulaire en réponse à l'insulinorésistance liée à l'obésité, ce qui constitue une question majeure dans le domaine.
Des efforts ont été menés par l’industrie pharmaceutique pour développer des stratégies thérapeutiques visant la cellule ß qui vont au-delà de l'amélioration de la sécrétion d'insuline. Ce projet renforcera donc notre hypothèse selon laquelle la dégradation lysosomale des granules insuline contribue à la défaillance des cellules ß au cours du DT2. De plus, il déterminera si le ciblage pharmacologique de ces processus dans la cellule ß sera bénéfique en DT2.