Homéostasie et rôles des cellules de Kupffer dans la stéatohépatite – TARGETKC

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) représente la forme la plus courante de maladies du foie dans les pays occidentaux, touchant jusqu’à 30% de la population. Du fait de sa prévalence, cette pathologie représente un problème clinique, sociétale et économique majeur qui est, selon les prévisions actuelles, voué à fortement augmenté au cours des dix prochaines années. Cette maladie du foie, et son spectre de manifestations cliniques plus ou moins marquées, s’accompagne d’une inflammation qui favorise la chronicité de la pathologie et son aggravation au cours du temps. Cette inflammation est en partie nourrie par l’accumulation de macrophages dans le foie lésé. Toutefois, plusieurs populations de macrophages avec de origines différentes cohabitent dans un foie inflammé. Il y a tout d’abord des macrophages résidents, appelés cellules de Kupffer (KCs), qui se maintiennent indépendamment du pool circulant de monocyte en proliférant localement. Ensuite, il y des macrophages inflammatoires qui se différentient à partir des monocytes recrutés sous l’effet de l’inflammation hépatique. Alors qu’un rôle des macrophages inflammatoires dérivés des monocytes dans la NAFLD est accepté, le rôle joué par les macrophages résidents reste méconnu à ce jour. Cette absence de données s’explique par le manque d’outils permettant d’étudier spécifiquement cette population. Afin de combler ce manque, nous avons développé des outils, dont de nouveaux modèles murins, qui vont nous permettre d’étudier le rôle spécifique joué par les KCs dans la NAFLD. Ces modèles permettront notamment de réguler l’expression de gènes spécifiquement au sein des KCs. Par ailleurs, nos données préliminaires démontrent que le maintien local des KCs est altéré en conditions de NAFLD et de stéatohépatite (NASH), nécessitant une participation des monocytes. Le projet que nous proposons s’appuiera sur nos nouveaux modèles murins et nos observations quant à l’incapacité des KCs de se maintenir indépendamment du pool circulant de monocytes. Notre projet TARGETKC cherchera à 1) Déterminer les mécanismes cellulaires à l’origine de la participation des monocytes au pool de KCs et établir le rôle joué par ces KCs dérivées des monocytes dans la NASH, 2) Etudier le rôle de la signalisation TLR4 dans les KCs ainsi que l’effet de la capacité des KCs à produire de l’IL-10 sur le développement de la NASH, 3) Mettre en exergue de nouvelles pistes d’études (gènes candidats, voie de signalisation) en réalisant une étude couplant des analyses de transcriptomique et de lipidomique.