Rôle du Système Nerveux Entérique sur le Développement Intestinal chez l’Homme. – SyNEDI

La période néonatale est essentielle au développement gastro-intestinal et est reconnue comme une origine possible des maladies digestives qui émergent à la naissance ou tardivement dans la vie. Des évidences démontrent que le système nerveux entérique (SNE) est un régulateur clé des fonctions gastro-intestinales. Cependant, le lien entre les interactions moléculaires et cellulaires du SNE sur le développement et la maturation intestinale pendant la période néonatale reste peu connue. Nous avons généré un intestin humain contenant un SNE dérivé à partir de cellules souche pluripotentes humaines afin de tester l'hypothèse selon laquelle le SNE humain module le développement et la maturation intestinale. Nous allons définir les effets du SNE sur le développement d’un intestin mature et fonctionnel (Objectif 1). Nous allons déterminer l'influence du contenu luminal intestinal (nutriments et microbiote) sur le phénotype du SNE et ses fonctions associées (Objectif 2).

Le projet actuel comporte de nombreuses innovations techniques et scientifiques qui incluent:
1) Une innovation cognitive avec la génération d'un intestin humain avec et sans système nerveux entérique humain pour comprendre les interactions cellulaires et les relations avec l'environnement intestinal qui est plus rapide et moins couteuse que des modèles murins;
2) Une innovation technologique avec les ressources illimitées de tissu intestinal humain complexe dérivés des cellules souches pluripotentes. Ces systèmes organoïdes humains publiés et proposés sont très innovants et représentent une avancée significative dans notre capacité à étudier le développement, la physiologie et les maladies du tractus digestif. Cette application apportera un autre niveau dans l'innovation des systèmes organoïdes grâce à l’ingénierie tissulaire du système nerveux entérique;
3) Une innovation clinique avec des ressources illimitées de tissu intestinal humain spécifique à la maladie. Cette application utilise de nouvelles méthodes pour générer des tissus intestinaux humains à partir des cellules souches pluripotentes. Conceptuellement, ce projet propose de nouvelles approaches pour tester directement les effets du SNE sur les fonctions épithéliales intestinales qui permettront d'appréhender de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies gastro-intestinales. Par conséquent, de nouvelles voies et des mécanismes de ciblage seront découverts.

Ce projet permettra de réaliser de nouvelles études sur les bases moléculaires du contrôle du SNE humain sur les fonctions gastro-intestinales pendant le développement incluant sécrétion, digestion, fonction de la barrière épithéliale et maladies gastro-intestinales. De plus, le modèle utilisé constituera une plateforme de screening idéale pour des thérapeutiques potentielles pouvant réguler l'ENS.