Impact du métabolisme des acides gras des tissus adipeux et du foie sur l’insulinorésistance – HepAdialogue

L’altération du métabolisme des graisses dans le foie et les tissus adipeux est une caractéristique de la résistance à l'insuline. Les tissus adipeux blanc ou brite/beige et le foie produisent des protéines et des lipides avec une action systémique sur la sensibilité à l'insuline. La régulation des voies impliquées dans la synthèse, la libération et l'utilisation des acides gras pourrait influencer les capacités sécrétoires de ces organes et ainsi avoir des effets systémiques sur la sensibilité à l'insuline. Les données humaines montrent que les acides gras ne sont pas les seuls coupables causant la résistance à l'insuline. Il existe des lacunes importantes dans la compréhension de l'impact d’une modification du métabolisme des graisses dans les adipocytes et les hépatocytes sur la sensibilité à l'insuline. HepAdialogue vise à identifier de nouveaux médiateurs de la sensibilité à l'insuline dont la production est influencée par des nœuds critiques dans les voies de régulation du métabolisme lipidique adipeux et hépatiques. Les partenaires ont identifié trois protéines qui jouent un tel rôle. Dans les adipocytes blancs, la lipase hormono-sensible (HSL) indépendamment de son rôle dans la lipolyse du tissu adipeux interagit physiquement avec le facteur de transcription sensible au glucose, ChREBP, pour contrôler la lipogenèse de novo et la signalisation de l'insuline des cellules adipeuses. ChREBP influence également la sensibilité à l'insuline par son rôle majeur dans le contrôle de la synthèse de novo d'acides gras dans le foie. Le récepteur nucléaire PPARalpha contrôle l'oxydation des graisses. Dans le tissu adipeux, il favorise également la conversion des adipocytes blancs en adipocytes brite. Dans le foie, PPARalpha agit comme un senseur des acides gras libres provenant de la lipolyse du tissu adipeux et contrôle la cétogenèse. De façon inattendue, PPARalpha partage une cible de transcription commune avec ChREBP, l'hépatokine FGF21 qui contrôle le métabolisme du tissu adipeux brun et blanc. L'identification des lipides et des protéines avec une possible action endocrine a été initiée par les partenaires. Dans HepAdialogue, cette identification sera complétée par des analyses combinées de lipidomique, de protéomique et de transcriptomiques des adipocytes et des hépatocytes in vitro et, des tissus adipeux et du foie de souris avec invalidations spécifiques dans les tissus adipeux ou le foie in vivo. Cette partie du travail s’appuie sur des modèles déjà établis et des données préliminaires non publiées. Après validation sur des modèles complémentaires d'une liste restreintede lipides et de protéines sécrétées, l'influence des facteurs adipeux sur le métabolisme du glucose et la signalisation insulinique des hépatocytes sera étudiée. Inversement, nous étudierons l'influence des facteurs hépatiques sur le métabolisme du glucose et la signalisation insulinique dans les adipocytes. La régulation de la production de ces nouveaux facteurs endocriniens sera étudiée dans des modèles précliniques de diabète de type 2 et des échantillons de tissues provenant de cohortes humaines. Différentes approches pharmacologiques et nutritionnelles connues pour avoir un impact sur les nœuds métaboliques du métabolisme lipidique seront utilisées pour manipuler la production et les niveaux des facteurs identifiés. A la fin du projet, nous espérons avoir identifié et validé de nouvelles molécules sécrétées avec une bioactivité confirmée en culture cellulaire. L’étape suivante consistera, avec des partenaires industriels, à tester si les composés eux-mêmes, leurs précurseurs ou des inhibiteurs peuvent avoir la capacité de diminuer la résistance à l'insuline et les troubles métaboliques associés et / ou induire le brunissage des tissus adipeux blancs in vivo.