Corégulateurs des récepteurs nucléaires dans la spermatogenèse – CoRNuSperm

Les récepteurs nucléaires (RN) sont des facteurs de transcription dépendants de ligands qui activent ou répriment la transcription de gènes essentiels à des processus biologiques tels que le développement, la reproduction et l'homéostasie. En plus de la physiologie normale, les RNs sont connus pour jouer un rôle dans de nombreux processus pathologiques tels que le cancer, le diabète, l'asthme ou l'arthrite. Par conséquent, les RNs sont l'une des principales cibles thérapeutiques médicamenteuses pour les maladies humaines ; la découverte de médicaments tels que la cortisone, le tamoxifène, la cyprotérone est le résultat des recherches biomédicales. Les corégulateurs sont des facteurs essentiels qui jouent un rôle dans la régulation de la transcription génétique par les RNs. En l'absence de ligand, le NR réprime activement la transcription de par son interaction avec les corepressors (NCoR). Lors de la liaison du ligand au RN, les corepressors se dissocient du récepteur lié à l'ADN et ce dernier recrute des coactivateurs (NCoA). L’étude de l’interaction de ces corégulateurs avec le RN est d'une grande importance parce qu’ils peuvent donner une meilleure idée du fonctionnement des voies de signalisation des RNs. Comprendre le mécanisme permettant l'activation et la répression de l'activité des RNs par l'interaction avec les corégulateurs est une étape clé ouvrant les portes vers des applications comme le traitement de l'infertilité, de maladies métaboliques et de cancers.
Notre modèle expérimental d’étude, l'épithélium séminifère, composé de cellules somatiques (cellules de Sertoli) et de cellules germinales, représente un excellent moyen d’étude des voies de signalisation des RNs car (i) plus de 20 RNs sont exprimées dans ce modèle, la fonction et/ou les mécanismes moléculaires restant à étudier pour beaucoup d'entre eux, et (ii) ce modèle intègre la problématique du renouvellement des cellules souches, la prolifération cellulaire, le passage de la mitose à la méiose, la mort cellulaire programmée et la signalisation paracrine, qui sont tous des cibles potentielles entrainant des dérégulations pathologiques.
En mettant l'accent sur les cellules de Sertoli, le projet CoRNuSperm propose de caractériser des voies de signalisation encore non identifiées permettant de contrôler ces processus physiopathologiques, appelés collectivement spermatogenèse (Corégulateurs des Récepteurs Nucléaires dans la Spermatogenèse). Dans ce but, le projet CoRNuSperm propose de découvrir les fonctions biologiques et les mécanismes moléculaires de NCoA et NCoR dans les cellules de Sertoli par une combinaison d'approches génétiques, moléculaires et pharmacologiques à la fois in vitro (cellules de Sertoli en culture) et in vivo (souris mutantes).
Le sujet de recherche sera développé par une jeune chercheuse travaillant au sein d'un groupe de recherche établi qui étudie le rôle physiologique joué par l'acide rétinoïque dans l'homéostasie tissulaire. Le projet bénéficiera de l'expérience du candidat et de l'expertise de certains membres du laboratoire d'accueil, notamment en transcriptomique et en biologie de la reproduction humaine.