(Dé)régulation génique et chromatinienne pendant la spermiogénèse: acteurs & conséquences sur la descendance – CHROMATOZOA

La spermatogenèse est le processus qui aboutit à la production des gamètes mâles. Elle est généralement divisée en 3 étapes : la prolifération des cellules souches spermatogoniales, la méiose et la spermiogenèse. Lors de cette dernière étape, les cellules germinales haploïdes, appelées spermatides, subissent un processus de différenciation caractérisé par d’importantes modifications morphologiques et fonctionnelles: allongement de la cellule, perte de la quasi-totalité du cytoplasme, apparition de nouvelles structures nécessaires à la fonction des spermatozoïdes (flagelle pour leur motilité, acrosome pour la fécondation) et compaction extrême du noyau. Cette compaction du noyau se fait grâce à un remodelage de la chromatine, processus qui fait intervenir variants d’histones et modifications post-traductionnelles de résidus d’histones, et qui aboutit au remplacement de la plupart des histones par des protéines plus petites et basiques: les protamines. Ces étapes sont indispensables au bon fonctionnement du spermatozoïde et à la préservation de l’intégrité de son génome jusqu’à la fécondation ; la compaction du noyau du spermatozoïde le préserve ainsi de lésions de l’ADN. La spermiogenèse nécessite un programme génétique qui lui est spécifique, caractérisé par >3000 gènes exprimés uniquement à cette période.
Notre projet a pour objectifs i) d’étudier la régulation génique et le remodelage de chromatine au cours de la spermiogenèse, et ii) de déterminer l’impact sur la descendance quand ce processus est anormal.
Nous avons un modèle murin présentant une dérégulation génique associée à des anomalies de remodelage de la chromatine, un niveau élevé de lésions de l’ADN dans les spermatozoïdes et une infertilité masculine. L’analyse de ce modèle nous a permis d’identifier plusieurs voies de régulations intéressantes qui pourraient être impliquées dans la régulation génique et chromatinienne dans les spermatides. Rien n’est connu sur le rôle de ces voies au cours de la spermiogenèse ; c’est ce que nous souhaitons étudier grâce à des approches de biologie cellulaire et moléculaire, des approches à haut débit et l’utilisation de modèles de souris existants ainsi que de nouveaux modèles. Nous utiliserons également une approche globale (sans à priori) d’analyse du transcriptome des spermatides en cours de différenciation à l’échelle de la cellule unique. Cette approche innovante devrait nous permettre d’identifier de nouveaux réseaux de gènes impliqués dans la spermiogenèse.
La dernière partie de notre projet visera à étudier, grâce à notre modèle murin, l’impact de la dérégulation génique/chromatinienne au cours de la spermiogenèse sur le développement embryonnaire et le nombre de mutations des descendants. En effet, un remodelage anormal de la chromatine pendant la spermiogenèse produit des spermatozoïdes mal compactés avec un nombre élevé de lésions de l’ADN. L’utilisation de ces spermatozoïdes lors de techniques d’assistance médicale à la procréation comme l’ICSI (Injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes) pourrait avoir des conséquences délétères sur le développement des embryons et sur la santé des descendants obtenus.
En conclusion, notre projet permettra de répondre à des questions de recherche fondamentale et clinique. Ce projet sera dirigé par une jeune chercheuse qui développe son groupe de recherche au sein d’une grande équipe de l’institut Cochin, étudiant la biologie de la reproduction par une approche multithématique. Le projet bénéficiera de l’expérience de la coordinatrice et des membres de l’équipe en épigénétique, biologie cellulaire, moléculaire, développement et reproduction, ainsi que de l’utilisation de techniques de pointe (ICSI, séquençage à haut débit, et analyses sur cellules uniques). Le financement ANRJCJC permettra à la coordinatrice d’acquérir une complète autonomie en tant que chef d’équipe.