Recepteurs de l'anion astate : Modélisation, préparation, stabilités chimiques et biologiques – RoAstA

Nous prévoyons :
•d’explorer l'influence des modifications structurelles d'un récepteur prédéfini sur la capture de l'astatide (et de l'iodure par comparaison),
•de comprendre et proposer des modèles théoriques pour les récepteurs d’anions astatides,
•de créer une matrice insoluble et spécifique pour la purification de l’At-211,
•d’étudier leurs stabilités in vitro et leur capacité à piéger l'astide et l'iodure dans des conditions radiochimiques.

Le projet RoAstA a permis d’explorer la reconnaissance supramoléculaire d'anions radioactifs d'intérêt (l'astature en particulier) par une nouvelle famille de structures macrocycliques, les Calix Bis-Imidazolium Boronium (Calix-BIB) récemment découverts et brevetés par une équipe de recherche du consortium. Très peu de connaissances existent concernant l'astate. Pourtant, l'astate-211 est considéré comme un des radionucléides les plus prometteurs pour la thérapie alpha vectorisée. Il nous est apparu donc essentiel de développer de nouveaux outils chimiques permettant d'associer l'astate-211 à des biomolécules vectrices d'intérêt, en particulier en raison de la stabilité in vivo insuffisante de la liaison covalente C-At qui limite fortement son utilisation en médecine. Dans ce contexte, notre travail a été de rechercher des modèles théoriques de reconnaissance de l'anion astature et ainsi de déterminer les facteurs expérimentaux clés qui gouvernent la reconnaissance de l'anion par le macrocycle. Différents composés ont été synthétisés. La stabilité biologique des bioconjugués radiomarqués à l'astate-211 a été mesurée afin d’évaluer le potentiel de cette approche pour de futures applications thérapeutiques.


Un consortium rassemblant des compétences complémentaires (modélisation moléculaire, synthèse organique, radiochimie et biologie) a été mis en place afin de développer de nouvelles connaissances de la chimie de l'astate et proposer de nouvelles approches pour résoudre les problèmes actuels limitant l'utilisation de ce radioélément en médecine.
Le projet a été divisé en plusieurs groupes de travail :
1° Conception virtuelle de cavités modèles (partenaire 3 CEISAM):
2° Préparation des macrocycles de Calix et études physico-chimiques de la reconnaissance des anions (partenaire 2 iSm2)
3° Caractérisation physico-chimique des systèmes At-/CalixBIBs (partenaire 4 Subatech)
4° Mise au point des conditions de radiomarquage et évaluation du calix-BIB de première génération (partenaire 1 CRCI2NA).

Ces travaux ont permis de mettre au point un outil prédictif de la capacité à fixer l’astature. Différents composés de type CalixBiB 2nd et 3ème génération ont été réalisés et testés. Les manipulations de radiochimie ont permis de déterminer, par la méthode de l’extraction liquide/liquide, une première valeur de constante de complexation associée à l’échange entre l’ion iodure et l’ion astature. Les premiers résultats de radiomarquage ont donné des résultats pas suffisamment satisfaisant pour une utilisation in vivo.

La compréhension des phénomènes de liaison et leur modélisation a permis la création d’un outil prédictif qui bien que n’ayant pu permettre de trouver un « champion » au sein des Calix-BiB proposés par notre partenaire 2 (iSm2) est depuis utilisé par le consortium et nous a permis de tester également d’autres composés candidats issus d’un autre laboratoire.

Aucune valorisation n’est aujourd’hui envisagée, le travail de screening étant toujours en cours.

Des publications sont actuellement en cours d’écriture mais aucun brevet ne sera déposé.

Le projet RoAstA vise à explorer la reconnaissance supramoléculaire d'anions radioactifs d'intérêt (l'astature en particulier) par une nouvelle famille de structures macrocycliques, les Calix Bis-Imidazolium Boronium (Calix-BIB) récemment découverts et brevetés par une équipe de recherche du consortium. Très peu de connaissances existent concernant l'astate. Pourtant, l'astate-211 est considéré comme un des radionucléides les plus prometteurs pour la thérapie alpha vectorisée. Il apparaît donc essentiel de développer de nouveaux outils chimiques permettant d'associer l'astate-211 à des biomolécules vectrices d'intérêt, en particulier en raison de la stabilité in vivo insuffisante de la liaison covalente C-At qui limite fortement son utilisation en médecine. Dans ce contexte, notre ambition est de proposer des modèles théoriques de reconnaissance de l'anion astature et ainsi de déterminer les facteurs expérimentaux clés qui gouvernent la reconnaissance de l'anion par le macrocycle. La stabilité biologique des bioconjugués radiomarqués à l'astate-211 par cette méthode sera mesurée pour évaluer le potentiel de cette approche pour de futures applications thérapeutiques. Pour cela, un consortium rassemblant des compétences complémentaires (modélisation moléculaire, synthèse organique, radiochimie et biologie) mis en place afin de développer de nouvelles connaissances de la chimie de l'astate et proposer de nouvelles approches pour résoudre les problèmes actuels limitant l'utilisation de l'astate en médecine. En se basant sur les résultats préliminaires impressionnants obtenus, nous espérons ouvrir de nouvelles voies de recherche dans le domaine encore inexploré de la capture de l'astature. L'intérêt pour l'astate s'est fortement accrus ces dernières années, en France, en raison de l'installation d'Arronax (à Nantes), un accélérateur de particules unique au monde, capable de produire des radionucléides exotiques et dédié à la recherche et aux applications industrielles. Un écosystème très dynamique s'est ainsi bâti autour d'Arronax, et des développements rapides dans le domaine sont attendus dans un futur proche. La technologie développée dans ce projet pourra être exploitée pour la purification de l'astate et pour des applications médicales. Ce projet a donc un intérêt à la fois fondamental et industriel.