DS04 - Vie, santé et bien-être

ROLE DE LA MATRICE PERI-CELLULAIRE DANS LA TRANSITION DU PHENOTYPE ANGIOGENIQUE VERS UN PHENOTYPE FIBROTIQUE – ANGIO-FIB

Résumé de soumission


La transformation progressive d’un tissu vascularisé en tissu fibreux se retrouve dans plusieurs pathologies. Ceci s’accompagne d’altérations structurales et fonctionnelles dans la microvascularisation pouvant induire la mort cellulaire ou des mécanismes d’adaptation comme une transition endothélium-mésenchyme (EndoMT). Alors que des données existent sur l’accumulation de la matrice extracellulaire (MEC) au cours de la fibrose, nos connaissances sont limitées sur les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels la MEC péricellulaire régule cette conversion. Parmi les multiples récepteurs permettant la liaison des cellules à la MEC, la famille des intégrines est la plus connue et comporte plusieurs membres ayant des rôles biologiques très diversifiées. Notre projet vise à comprendre comment la MEC contrôle la balance entre l’angiogenèse et la fibrose, et ainsi à permettre d’agir sur cette balance pour éviter la fibrose. Dans ce but nous nous proposons de rechercher comment la composition et la mécanobiologie de la MEC affectent les cellules permettant dans certaines situations la transition EndoMT. Des mécanismes complexes déterminent la robustesse des réponses biologiques aux défis environnementaux .Notre projet sera focalisé sur une série d’acteurs moléculaires de la MEC connus pour exercer des effets pouvant se contrebalancer. Nous étudierons comment ces acteurs synchronisent et orchestrent le remodelage vasculaire et la fibrose. Au début du développement vasculaire et dans le tissu connectif altéré l’expression de la fibronectine (FN) est très augmentée. La tenascine C (TNC) est une composante de la MEC régulant l’adhésion et interagissant avec la FN .Cette protéine semble agir en concert avec la FN dans plusieurs tissus pathologiques dans lesquels les deux molécules sont surexprimées.
Notre 1° but concerne les propriétés biomécaniques des molécules, leurs interactions intra et inter moléculaires et leurs modifications post-traductionnelles. Nous allons clarifier le rôle antagoniste de la FN et de la TNC sur les forces de traction cellulaire, le remodelage de la MEC et l’EndoMT. De plus, nous déterminerons comment ces effets sont modulés par la présence des domaines EDA et EDB de la FN produits par épissage alternatif. Nous analyserons l’impact fonctionnel des modifications posttraductionnelles, dont la phosphorylation extracellulaire, au niveau des domaines extracellulaires de la FN et de la TNC.
Notre 2° but est d’élucider le rôle des intégrines conventionnelles et non-conventionnnelles (a9b1) dans l’apparition de signaux régulateurs antagonistes générés par la FN et la TNC. Nous allons également étudier l’impact fonctionnel de la phosphorylation des domaines extracellulaires des intégrines.
Notre 3° but concerne l’étude la transmission de signaux de la MEC vers le noyau. Nous regarderons en particulier la signalisation par MLK1 et YAP, qui sont des acteurs clefs dans la dynamique du cytosquelette d’actine et qui sont inhibés par la TNC mais activés par FN.
En utilisant plusieurs modèles cellulaires in vitro et ex vivo notre 4° but définira l’impact de systèmes de signalisation sur l’angiogenèse de germination et la fibrose.
Le champ du sujet abordé dans notre projet dépasse les efforts que peuvent fournir nos laboratoires pris individuellement. En effet, celui –ci requiert une solide expertise non seulement en recherche fondamentale, mais également en technologies transdisciplinaires incluant la biologie cellulaire et moléculaire, la mécanobiologie, la nanotechnologie, l’imagerie et le traitement d’images. En regroupant nos laboratoires dans ce projet ces différentes expertises sont présentes et ceci augure donc du succès de nos efforts concertés.

Coordination du projet

Ellen Van Obberghen-Schilling (Centre National de la Recherche Scientifique Délégation Côte d'Azur_Institut de Biologie Valrose)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS DR20_IBV Centre National de la Recherche Scientifique Délégation Côte d'Azur_Institut de Biologie Valrose
Inserm U1109 Inserm U1109 Université de Strasbourg
UNIGE Université de Genève Faculté de Médecine
ETH Zurich École polytechnique fédérale de Zurich

Aide de l'ANR 286 050 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2016 - 36 Mois

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