Rôle de FUS dans la régulation des modifications épigénétiques : conséquences pour la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale – EpiFUS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives fatales avec une incidence d’environ 3 nouveaux cas par an pour 100000 habitants et un risque d’environ 1/800 de décéder de SLA ou de DFT. Une forme familiale de SLA est causée par des mutations dans le gène FUS, qui code pour une protéine nucléaire. L’effet commun aux mutations du gène FUS est de perturber la séquence de localisation nucléaire de la protéine, amenant à une accumulation cytoplasmique et une agrégation de FUS. Au delà des formes génétiques, la protéine FUS est un composant majeur des inclusions protéiques développées par une partie des cas sporadiques de DFT, appelés DFT-FUS. Ainsi, l’agrégation cytoplasmique de la protéine FUS est un événement caractéristique d’une partie des cas de SLA et de DFT, regroupée sous le terme de FUS-opathies.
L’anatomopathologie suggère que la neurodégénérescence est directement corrélée à la redistribution cellulaire de FUS. L’événement pathogénique primaire pourrait donc être soit une diminution de la capacité de FUS à réaliser ses fonctions nucléaires normales, soit l’acquisition d’une nouvelle fonction de FUS dans le cytoplasme, soit une combinaison des deux. Les fonctions de la protéine codée par FUS sont multiples car FUS/TLS lie l’ARN, l’ADN, ainsi qu’à de nombreuses protéines. FUS pourrait jouer un rôle important en tant que régulateur transcriptionnel, notamment en interagissant avec des facteurs de transcription, des facteurs d’initiation de la transcription dont la RNA polymerase II elle-même, ainsi que des facteurs impliqués dans l’épissage des ARN messagers. FUS pourrait également agir plus indirectement sur la transcription car il se lie avec certains régulateurs épigénétiques. Ainsi, au cours des FUS-opathies, l’augmentation dans le cytoplasme par FUS ou bien la diminution de FUS présent dans le noyau pourrait engendrer la la redistribution cellulaire d’une ou de plusieurs de ces protéines cruciales, altérerant ainsi l’homéostasie de la chromatine, et incidemment, l’expression des gènes.
Ainsi, si le lien entre modifications chromatiniennes et altérations de FUS au cours des FUS-opathies est suggéré par des études récentes, la complexité des modifications chromatiniennes potentiellement régulées par FUS, ainsi que leurs conséquences et leur pertinence physiopathologique n’ont pas encore été étudiées. L’objectif principal de ce projet collaboratif est d’élucider le lien entre FUS, ses mutations et les modifications épigénétiques de la chromatine in vivo et d’associer ces données aux perturbations fonctionnelles du transcriptome engendrées. Notre hypothèse de travail est que les altérations de FUS entrainent des changements de la dynamique de modifications des histones et donc des signatures épigénomiques chromatiniennes associées. Ceci aurait pour conséquence d’altérer les programmes génétiques qui sous-tendent les fonctions cognitives (la formation de la mémoire en particulier) et/ou les déficits neurologiques observés.
Pour atteindre cet objectif, nous avons rassemblé un consortium avec des expertises très complémentaires, tant techniquement que scientifiquement. Nous disposons de modèles murins complémentaires, qui permettront d’explorer le rôle de la de perte de fonction de FUS, ou de sa localisation nucléaire ou cytoplasmique. Par des analyses intégrées des altérations de la chromatine (ChIP-seq) et du transcriptome (RNA-seq, splice variants) au niveau du génome entier, nous disséquerons précisément les rôles respectifs de FUS dans le noyau, le cytoplasme et les conséquences des mutations sur la régulation de la composition de la chromatine et ses conséquences physiopathologiques. L’identification de signatures épigénomiques précises associées à FUS nous permettra de concevoir des interventions thérapeutiques grâce aux nombreux modulateurs épigénétiques existants.