Décryptage du dysfonctionnement du réseau cortical épileptique lors du développement cérébral dans l'épilepsie idiopathique – SoAbsence

Bien que la plupart des épilepsies idiopathiques se développent pendant la maturation du cerveau, les mécanismes physiopathologiques responsables de la construction de réseaux d'épilepsie au cours de cette période restent inconnus. La caractérisation de ces mécanismes est cruciale pour une meilleure compréhension de l'évolution physiologique et pathologique des réseaux corticaux et pour développer des traitements prophylactiques innovants. L'épilepsie Absence (EA) est l'une des formes les plus courantes et les plus typiques d'épilepsie idiopathique/génétique qui se développe pendant la maturation postnatale du cerveau. En utilisant le modèle "Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg" (GAERS), nous avons démontré que les décharges de pointe-ondes (DPO), la signature EEG des crises d'absence, sont générées dans le cortex somatosensoriel (SoCx) où elles apparaissent vers le 25ème jour postnatal. Nous avons également démontré que la présence de DPO est précédée par l'apparition de décharges corticales oscillatoires anormales deux semaines après la naissance. Cette maturation progressive des décharges corticales est accompagnée d'une modulation dépendant de l'âge des propriétés électrophysiologiques des neurones pyramidaux des couches profondes du SoCx (neurones ictogènes), associant une excitabilité intrinsèque accrue et une propension croissante à générer des oscillations synchronisées. Ainsi, nos données récentes suggèrent qu'un développement anormal des réseaux neuronaux du SoCx chez les animaux épileptiques conduirait à une altération anatomique et/ou fonctionnelle de la connectivité qui serait responsable de l'émergence d'activités hypersynchronisées après la maturation du cerveau. L'objectif principal de SoAbsence est donc de déterminer, au niveau de la cellule et du réseau, les processus fonctionnels et morphologiques menant à l'émergence progressive de DPO. Dans ce but, nous proposons de suivre les changements qui se produisent dans les neurones SoCx et le réseau qu'ils forment entre 15 et 30 jours après la naissance dans le modèle GAERS, en utilisant des méthodes combinant des mesures de connectivité fonctionnelle (potentiels de champ locaux multicanaux, imagerie calcique biphotons, enregistrements électrophysiologiques intracellulaires, photostimulation laser couplée à l’électrophysiologie ex vivo ainsi que la connectivité structurelle (traçage des connexions entre les neurones post-synaptiques et leurs partenaires présynaptiques de premier ordre par la méthode à base de virus de la rage). Les principaux résultats de ce projet seront examinés dans un autre modèle polygénique d'EA chez le rat (WAG/Rij) pour déterminer dans quelle mesure nos données peuvent être généralisées à différentes formes d'AE. Toutes les approches techniques sont déjà bien maîtrisées par les différents partenaires de SoAbsence qui ont également une solide expertise en épilepsie et dans l'étude des circuits neuronaux sensoriels. Ce projet devrait permettre d'identifier et de caractériser les dysfonctionnements cellulaires et/ou des réseaux pendant la période post-natal qui est associée à l'émergence de crises généralisées récurrentes dans les épilepsies idiopathiques de l'enfance. L'impact scientifique de SoAbsence devrait être important car, en plus d'apporter de nouvelles connaissances sur le développement de la connectivité dans un système sensoriel pendant la maturation du cerveau, ce projet a le potentiel d'améliorer le diagnostic précoce des EA et d'autres épilepsies idiopathiques, et de proposer de nouvelles cibles moléculaires pour traiter les épilepsies idiopathiques avant leur développement.