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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
DS0304 -

Patchs cardiaques de chitosane bioinspirés: assemblages avec le sécrétome de Cellules Souches Mésenchymateuses pour la régénération du tissu cardiaque – MYOCHITO

Patchs biofonctionnalisés pour la récupération fonctionnelle du myocarde après infarctus

Patchs de polysaccharide bioinspirés pour la régénération du myocarde

De nouveaux biomatériaux hydrogel pour la régénération post-infarctus du muscle cardiaque fragilisé

L’infarctus du myocarde est l’une des maladies cardiovasculaires les plus meurtrières dans le monde et en France, et est considéré comme l’une des grandes pathologies du 21ème siècle. Il se produit lorsque le cœur n’est plus suffisamment alimenté par le sang en oxygène provoquant la mort des cellules lésées. Un remodelage ventriculaire se met alors en place, en partie responsable de l’amincissement de la paroi myocardique et de la diminution de la fonction cardiaque. A l’heure actuelle, il existe différents moyens pour restaurer la circulation sanguine et réalimenter correctement le cœur (pontage, angioplastie, etc.), mais aucun traitement ne permet de régénérer le muscle cardiaque fragilisé. Le patient affaibli est donc susceptible de récidiver. <br />Aujourd’hui, la conception et le développement de biomatériaux destinés à régénérer le muscle cardiaque, notamment des biomatériaux hydrogel, font l’objet de nombreux travaux de recherche. Ces biomatériaux doivent répondre à un cahier des charges strict comme posséder des propriétés mécaniques permettant à la fois de résister à la pression ventriculaire tout en ne limitant pas le mouvement du muscle cardiaque.

Plusieurs études de la littérature ont montré que les effets bénéfiques sur la régénération du muscle cardiaque provoqués par l’injection de cellules venaient essentiellement des effets induits par les sécrétions cellulaires. Ces sécrétions, appelées sécrétomes, contiennent des molécules biologiquement actives (« facteurs trophiques ») : protéines, hormones, cytokines, vésicules, etc.
Dans ce contexte, l’objectif du projet MYOCHITO a été d’élaborer un biomatériau enrichi en facteurs trophiques capable de permettre la régénération et la récupération fonctionnelle du muscle cardiaque après un infarctus du myocarde. Le biomatériau qui a été mis au point était un hydrogel conçu sous forme de patch/membrane de façon à être positionné et suturé sur le tissu lésé. Dans ce travail, nous avons choisi d’élaborer le patch hydrogel à partir d’un polysaccharide d’origine naturelle, le chitosane, polymère notamment connu pour ses nombreuses propriétés biologiques (propriétés fongistatiques, propriétés bactériostatiques, activité de cicatrisation, etc.). Les facteurs trophiques ont été collectés à partir de cultures de cellules stromales mésenchymateuses largement utilisées pour des applications en régénération cardiaque.

Le projet a permis de mettre au point et définir les caractéristiques optimales d’un patch hydrogel enrichi en sécrétome pour l’application cardiaque visée. Ce biomatériau « bio-fonctionnalisé » a été testé sur un modèle de rat infarci lors d’un traitement en phase chronique.
Les résultats obtenus dans ce modèle pré-clinique valide la faisabilité de combiner un biomatériau avec du sécrétome pour favoriser la régénération cardiaque et pour améliorer la fonction cardiaque après 30 jours de traitement.

D’un point de vue industriel, l’approche acellulaire permet de lever de nombreux freins à la thérapie cellulaire conventionnelle en proposant un produit stérilisable, plus reproductible, dénué des risques de rejet immunitaire et facilement transportable.
Le développement d’hydrogels physiques de chitosane enrichis en sécrétome issu de cellules stromales mésenchymateuses apparaît comme une stratégie prometteuse pour la régénération et la récupération fonctionnelle du muscle cardiaque après un infarctus du myocarde. Il faudrait désormais davantage étudier et comprendre les mécanismes cellulaires qui peuvent expliquer ces effets bénéfiques. Par exemple, il serait intéressant d’envisager une nouvelle série d’implantation de patchs pour essayer de mieux comprendre ce qui se passe les jours suivant la mise en place des biomatériaux.
Les patchs hydrogel enrichis en sécrétome constituent une réserve de facteurs trophiques qui vont être libérés au fur et à mesure des heures, puis dans un second temps lors de la dégradation du gel. Différentes approches peuvent être encore testées lors de la préparation de ces biomatériaux pour essayer d’enrichir davantage les patchs en facteurs trophiques.

O. Domengé, H. Ragot, R. Deloux, A. Crépet, G. Revet, S. E. Boitard, A. Simon, N. Mougenot, L. David, T. Delair, A. Montembault+, O. Agbulut+ (+equally contributing authors). Efficacy of epicardial implantation of acellular chitosan hydrogels in ischemic and nonischemic heart failure: impact of the acetylation degree of chitosan. Acta Biomaterialia. 2021, 119, 125-139 (doi: 10.1016/j.actbio.2020.10.045).
D'autres publications sont en cours de préparation.


Le principal objectif de ce projet est de développer de nouveaux patchs acellulaires qui permettront la régénération et la récupération fonctionnelle du muscle cardiaque après infarctus aigu du myocarde. La stratégie est d’associer des hydrogels de polysaccharide avec le secrétome de cellules souches mésenchymateuses, et ensuite d’évaluer ces biomatériaux in vitro (cultures de cardiomyocytes) et in vivo (sur un modèle de cardiomyopathie chez le rat).
Ainsi des gels de polysaccharide de composition variable, et contenant ou non du sécrétome, seront élaborés. La rétention des différents composants du sécrétome au sein des hydrogels sera étudiée et dépendra probablement de la composition de ces gels et de leurs propriétés physico-chimiques. De plus, l’association de polymères de charges opposées pour fabriquer les hydrogels permettra de moduler les propriétés mécaniques et biologiques des biomatériaux finaux. Des cardiomyocytes de rat et de chien seront mis en culture in vitro sur les gels pour évaluer l’effet de la composition du gel ou des composants du sécrétome sur la survie, la prolifération et les fonctionnalités des cardiomyocytes. Une évaluation in vivo sera conduite sur un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de cette approche.
Ainsi, l’acquisition de nouvelles données à partir des évaluations in vitro et in vivo vont nous permettre d’étudier la transposition du modèle rat au modèle chien dans le but de préparer une future expérimentation pré-clinique chez le chien.

Coordinateur du projet

Madame Alexandra Montembault (Ingénierie des Matériaux Polymères)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBPS-B2A UPMC, Institut de Biologie Paris Seine, UMR CNRS 8256
ICE, UPSP 2011.03.101 VetAgro Sup Interactions Cellules Environnement
VETBIOBANK
OXIPROTEOMICS
UMR 5223 UCBL Ingénierie des Matériaux Polymères

Aide de l'ANR 665 995 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2017 - 48 Mois

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