Agents métalliques pluri-fonctions inhibiteurs d'interactions protéine-protéine: imagerie et applications thérapeutiques – SATIN

Les interactions protéine-protéine (PPIs) sont des éléments essentiels de nombreux processus biologiques et constituent des cibles thérapeutiques de choix. Leur contrôle reste un défi ambitieux et difficile malgré des succès récents encourageants et de nouvelles stratégies pour le développement d’inhibiteurs efficaces sont nécessaires. Le projet SATIN a pour objectif la conception de nouveaux mimes de structures secondaires intégrant un motif Rhénium-triscarbonyl (Re(CO)3) en tant qu’inhibiteurs de PPIs. Le motif Re(CO)3 constituera d’une part une plateforme centrale pour la stabilisation de structures secondaires de mimes peptidiques (coude ß, hélice a) et la distribution spatiale adéquate de pharmacophores et permettra d’autre part la détection sub-cellulaire des inhibiteurs par fluorescence, spectroscopie IR et/ou fluorescence X sans modification ultérieure. Cette approche innovante permettra d’aborder les questions de l’activité biologique ainsi que de la pénétration, quantification et localisation cellulaires avec un objet unique. Ce projet devrait ainsi apporter des éléments de compréhension nouveaux sur l’activité biologique de ces inhibiteurs de PPIs et conduire à l’identification d’inhibiteurs de PPIs stables, puissants et sélectifs.
Dans le cadre de ce projet, nous considèrerons en première approche l’interaction, bien documentée, entre les protéines Keap1 et Nrf2, qui constituera une preuve de concept. L’inhibition de l’interaction entre la protéine Keap1 facilitatrice d’ubiquitination et le facteur de transcription Nrf2 est une stratégie prometteuse pour accroître l’expression de gènes de détoxification régulés par Nrf2. L’activation de Nrf2 qui en résulte conduit à une réponse anti-oxydante et anti-inflammatoire. Des inhibiteurs directs de cette PPI peuvent donc avoir des effets bénéfiques dans des maladies pour lesquelles la diminution du stress oxydant a un rôle thérapeutique important telles que diabète, athérosclérose, maladies d’Alzheimer ou inflammatoires.
Ce projet interdisciplinaire implique développement méthodologique en synthèse organique, études structurales, évaluation biologique par des tests biophysiques et cellulaires et imagerie. Il requiert l’utilisation de techniques d’imagerie spécifiques et réunit des partenaires combinant toutes les expertises nécessaires pour le mener à bien.