manipulation génétique des lymphocytes T régulateurs: un outil thérapeutique dans la sclérose en plaques – TCRinMS

La sclérose en plaques (SEP) est une affection inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) caractérisée par des lésions focales associant démyélinisation, gliose, et perte axonale. Le système immunitaire joue un rôle majeur dans cette affection. En effet, de nombreux gènes impliqués dans son fonctionnement influencent la susceptibilité à la SEP et des traitements immunosuppresseurs ont un effet bénéfique. Le rôle délétère du système immunitaire dans la SEP est associé à un défaut fonctionnel des lymphocytes T régulateurs exprimant le facteur de transcription Foxp3 (Treg). Ces cellules protègent de l’auto-immunité du SNC. Ainsi, dans le modèle animal d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), les Treg inhibent tant l’induction que la progression de la maladie.

Une approche thérapeutique dans la SEP serait donc d’augmenter le nombre de Treg pleinement fonctionnels par transfert adoptif de Treg autologues, puisque les fonctions suppressives des Treg de patients atteints d’affections auto-immunes peuvent être restaurées lors de leur expansion ex vivo. Dans les maladies auto-immunes expérimentales, les Treg exprimant des TCR autoréactifs sont nettement supérieurs aux Treg polyclonaux en thérapie cellulaire. Ainsi, des Treg spécifiques de la myéline guérissent les animaux de l’EAE, alors que les Treg polyclonaux sont sans effet. Ainsi, l’approche de thérapie cellulaire par Treg la plus séduisante serait d’utiliser des Treg autologues exprimant un TCR spécifique d’auto-antigène du tissu cible. Cependant, les Treg spécifiques d’un auto-antigène donné sont rares et difficiles à isoler. L’application de cette approche en clinique dépend donc de l’obtention d’un grand nombre de Treg spécifiques d’un auto-antigène prédéterminé. En collaboration avec des experts de l’ingénierie des TCR, S. Fillatreau a développé un protocole permettant de surmonter cette difficulté majeure par manipulation génétique des Treg polyclonaux leur permettant d’exprimer un TCR donné. Ces Treg modifiés protègent totalement les animaux d’une EAE induite par les lymphocytes T CD4. Nous proposons donc que les Treg polyclonaux modifiés par transfert génique de TCR représentent une plateforme particulièrement attrayante pour le développement d’une thérapie cellulaire tolérogène dans la SEP et d’autres affections auto-immunes. Il est cependant essentiel d’évaluer l’efficacité de ces Treg vis à vis des différents mécanismes immunopathologiques impliqués dans les maladies auto-immunes humaines. Nous proposons donc d’évaluer, grâce à différents modèles d’EAE, si les Treg modifiés peuvent réguler une maladie auto-immune du SNC induite par des lymphocytes B, des autoanticorps, et des lymphocytes T CD8, effecteurs immunologiques impliqués dans la SEP. De plus, nous testerons la capacité de ces Treg modifiés à contrôler des lymphocytes T pathogènes reconnaissant des auto-antigènes du CNS autres que celui reconnu par le TCR des Treg modifiés. Ceci est particulièrement important compte tenu de la diversité des cibles antigéniques dans les affections auto-immunes spécifiques d’organe et tout à fait plausible sachant que les Treg activés par leur TCR exercent des fonctions suppressives de voisinage. Finalement, nous testerons plusieurs approches visant à augmenter les fonctions protectrices de ces cellules en nous appuyant sur notre démonstration de l’impact de l’avidité fonctionnelle du TCR inséré sur l’effet protecteur des Treg et sur le rôle central de l’IL-2 dans l’homéostasie et l’activité régulatrice des Treg. En prolongeant l’exploration de cette voie de recherche hautement innovante, notre projet apportera une contribution essentielle au développement de Treg modifiés comme outils de thérapie cellulaire pour les affections auto-immunes. Les retombées sont réelles, compte tenu des efforts considérables actuellement réalisés pour caractériser les Treg chez les patients atteints de maladies auto-immunes et pour les utiliser à des fins thérapeutiques.