DS0410 -

Rôle des interactions mitochondrie-réticulum sarcoplasmique pendant l’infarctus du myocarde et la cardioprotection : inhibition de la GSK3ß comme potentielle thérapeutique – CARDIOCARE

Résumé de soumission

En accord avec l’organisation mondiale de la santé, les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de décès dans le monde, dont la majorité est due aux maladies coronariennes. Il est attendu d’ici 2030 que plus de 23,6 millions de personnes vont décéder d’un infarctus du myocarde. La compréhension des mécanismes sous-jacents représente ainsi un challenge important pour les chercheurs. En dépit des progrès majeurs effectués dans les thérapies à visée expérimentale, aucune intervention n’a concrètement montré d’effet protecteur clinique notoire contre les lésions de reperfusion, indiquant que la réévaluation des traitements existants ou le développement de nouvelles stratégies de cardioprotection s’avèrent être une priorité de santé publique. Bien que salvatrice, de plus en plus de preuves scientifiques montrent que la reperfusion du myocarde est responsable des dommages cardiaques, dus à une forme de dysfonction mitochondriale encore appelée transition de perméabilité. Bien que la surcharge de calcium (Ca2+) intracellulaire et la production massive d’espèces radicalaires dans les premières minutes de reperfusion aient été montrées comme éléments déclencheurs de l’ouverture de ce méga-canal non spécifique (le pore de transition de perméabilité mitochondriale, PTP), sa régulation demeure encore mal connue de nos jours.

Les mitochondries et le réticulum sarco/endoplasmique (SR/ER) jouent un rôle fondamental dans la production d’énergie et le transport de Ca2+ intracellulaire, qui s’avèrent être deux fonctions fondamentales dans la physiopathologie cardiaque. Leurs implications dans la pathologie de l’ischémie-reperfusion commencent à être reconnues, mais leurs mécanismes d’action demeurent toujours mal compris. Récemment, le laboratoire d’accueil ainsi que d’autres équipes de recherche ont démontré que l’interaction SR/ER-mitochondries permet à la mitochondrie de détecter un stress réticulaire grâce à une libération localisée de Ca2+ et d’autres entités de signalisation. Nous avons ainsi identifié plusieurs protéines à l’interface entre la mitochondrie et le SR/ER, dont la cyclophiline D (CypD) et la glycogène synthase kinase 3 beta (GSK3ß), deux potentiels régulateurs de la transition de perméabilité, pouvant jouer un rôle fonctionnel et structural dans cette entité, soulignant le rôle émergent de cette région cellulaire dans la protection du myocarde.
L’objectif général de ce programme de recherche est de comprendre le rôle et les mécanismes d’action du couplage calcique, physique et fonctionnel, entre la mitochondrie et le SR/ER dans la régulation de l’ouverture du PTP au cours de la cardioprotection ; et de proposer l’inhibition de la GSK3ß comme une potentielle cible thérapeutique pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires.

Basé sur nos études récentes, nous faisons l’hypothèse que la diminution des échanges calciques entre le SR/ER et la mitochondrie en ciblant la GSK3ß, permettrait de protéger le myocarde à la reperfusion en prévenant la surcharge calcique mitochondriale grâce à la diminution localisée du transfert calcique entre le SR/ER et la mitochondrie dans le cœur, prévenant de ce fait l’ouverture du PTP et la mort cellulaire. L’originalité de ce projet réside sur la détermination des mécanismes d’action sous-jacents en combinant des analyses d’imagerie calcique et protéomiques sur des cardiomyocytes isolés murins et humains.

Grace à la complémentarité entre l’expertise du jeune chercheur postulant et l’environnement de son laboratoire d’accueil, nous pensons que ce projet à visée translationnelle nous permettrait de mieux comprendre la physiopathologie cardiaque et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies cardiovasculaires.

Coordination du projet

Ludovic Gomez (Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale

Aide de l'ANR 343 200 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2016 - 36 Mois

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