Validation pré-clinique d'un épithélium pigmentaire rétinien dérivé de cellules souches embryonnaires humaines pour le traitement des rétinopathies – SightREPAIR

Les maladies, qui affectent l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), parmi lesquelles la DMLA et les rétinites pigmentaires (RP), entrainent des pertes sévères et rapides de la vision conduisant jusqu’à la cécité. Ces pathologies concernent 1,5 millions de personnes en France et environ 30 millions de personnes dans le monde. Alors que la DMLA, qui représente la forme la plus commune de cécité dans les pays occidentaux, semble déclenchée par des causes environnementales et génétiques, les RP sont d’origine monogénique et affectent des populations plus jeunes. La rétine est une structure complexe dont le bon fonctionnement dépend de l’intégrité des vaisseaux sanguins et des cellules de l’EPR, chacun de ces types cellulaires pouvant être atteints par un large spectre de pathologies.
Malgré des avancées scientifiques notables, aucun traitement n’est disponible pour ces pathologies. La thérapie génique, qui peut rétablir certaines fonctions des cellules de l’EPR, est rendue difficile par l’hétérogénéité des mutations causales. Le but de notre programme est de développer un produit d’ingénierie tissulaire (PIT) constitué de cellules de l’EPR, dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh), polarisées en monocouche sur un substrat biocompatible. Ce médicament de thérapie innovante (MTI) devrait permettre de restaurer la fonction des cellules EPR et prévenir la mort des photorécepteurs.
Pour atteindre cet objectif, tout d’abord, nous (i) optimiserons le procédé de fabrication du PIT afin de faciliter son industrialisation selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Le protocole de différenciation des CSEh en cellules de l’EPR est d’ores et déjà disponible au laboratoire en grade clinique. Ces cellules cultivées sur un substrat biocompatible sont polarisées et fonctionnelles.
Le deuxième aspect de notre programme (ii) sera de valider la fonctionnalité et la tolérance de notre PIT dans des modèles animaux (rongeurs et primates non humains). Nos études préliminaires ont déjà montré que la transplantation du PIT dans un modèle de RP affectant l’EPR chez le rat (rats RCS), permet de restaurer la vision en protégeant les photorécepteurs de la mort. Nous estimerons les risques de formation de tumeurs associés à une contamination de notre PIT par des CSEh résiduelles ainsi que la biodistribution et la toxicité de notre produit dans des rongeurs immunodéprimés. Cette étape représente un prérequis réglementaire avant la première administration à l’homme de notre produit. Nous validerons le geste chirurgical ainsi que l’absence d’effets secondaires chez le primate non-humain. Pour finir (iii) nous transférerons l’ensemble des procédures de fabrication et de contrôle vers un établissement pharmaceutique pour la réalisation des banques de cellules de l’EPR et du PIT à usage clinique.
Le programme de développement préclinique proposé ici permettra l’initiation d’un essai clinique de thérapie cellulaire dès début 2019 chez ces patients.