Mutations du gène CHCHD10: comment un déficit mitochondrial conduit à la mort des motoneurones – MitoMotor

Récemment, nous avons fourni la preuve génétique qu’un dysfonctionnement mitochondrial peut être à l’origine de la dégénérescence des motoneurones. Nous avons analysé une grande famille présentant une myopathie mitochondriale associée à une atteinte des motoneurones et à un déclin cognitif évoquant une démence frontotemporale (DFT). Nous avons identifié une mutation faux-sens (p.Ser59Leu) dans le gène CHCHD10 codant pour une protéine mitochondriale dont la fonction était inconnue. La coexistence d’une atteinte des motoneurones et d’une démence frontotemporale chez des patients atteints de maladie mitochondriale nous a conduit à analyser CHCHD10 dans une cohorte d’individus présentant un phénotype de sclérose latérale amyotrophique avec démence frontotemporale (SLA-DFT). Rapidement, notre groupe et d'autres ont rapporté des mutations dans CHCHD10 chez des patients atteints de SLA-DFT et de SLA pure familiale ou sporadique. En outre, une mutation fondatrice dans CHCHD10 a été identifiée chez 17 familles finlandaises présentant une maladie des neurones moteurs bénigne, d’apparition tardive appelée SMAJ. Nous avons également montré que CHCHD10 est une protéine mitochondriale située dans l'espace inter membranaire qui appartient au complexe MICOS, impliqué dans le maintien des crêtes mitochondriales. Le désassemblage du complexe MICOS dans les fibroblastes de patients porteurs de l'allèle mutant CHCHD10S59L entraîne une perte des crêtes mitochondriales, une désorganisation des nucléoïdes et un défaut dans l'apoptose dépendante de la voie des caspases.

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dévastatrice qui affecte les neurones moteurs supérieurs et inférieurs conduisant à la défaillance progressive du système neuromusculaire et à la mort par insuffisance respiratoire. Parmi tous les facteurs impliqués dans la pathogenèse de cette affection, un dysfonctionnement mitochondrial a toujours été reconnu comme étant un acteur majeur. Cependant, l’hypothèse d’un rôle causal de la mitochondrie dans la SLA a toujours été débattue. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre la pathogenèse des maladies du motoneurone en montrant qu’un dysfonctionnement mitochondrial peut être à l'origine de certains de ces phénotypes. Les objectifs de ce projet sont (i) de mieux caractériser le rôle de la protéine CHCHD10 et de comparer les effets des différentes mutations du gène correspondant associées à des phénotypes cliniques différents, (ii) de comprendre comment les mutations de CHCHD10 conduisent à la mort des motoneurones en générant des modèles cellulaires et murins spécifiques, (iii) de rechercher si des mutations de CHCHD10 peuvent être impliquées dans d'autres phénotypes cliniques et, (iv) de déterminer quelles interventions visant à rétablir des fonctions mitochondriales correctes peuvent constituer une option thérapeutique pour la SLA.