transmission synaptique lente excitatrice dans les neurones dopaminergiques: role du récepteur au glutamate delta1 (GluD1) – SExSy

Le glutamate (Glu) est le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux central chez les vertébrés. Il agit via l’activation de récepteurs ionotropes et métabotropes (iGlu et mGlu). Parmi les iGlu, le rôle de la famille delta, et en particulier de GluD1, dans les fonctions synaptiques est encore à définir. L’importance fonctionnelle de GluD1 a d’abord été déduite des études de génétique humaine montrant que le gène GRID1, codant pour GluD1, est un très bon gène candidat pour plusieurs troubles psychiatriques tels que la schizophrénie. La souris invalidée pour GluD1 (GluD1-KO) présente une hyperactivité, un comportement apparenté à la dépression, une hyperagressivité, des déficits d’interaction sociale et une altération d’expression des autres iGlu. Récemment, j’ai montré que GluD1 était largement exprimé dans le cerveau de rongeur avec un fort niveau dans le cortex cérébral, l’hippocampe, le striatum et le mésencéphale. GluD1 est principalement localisé dans la densité postsynaptique des synapses excitatrices. Cependant très peu de chose sont connues sur les fonctions cellulaires et synaptiques de GluD1 ainsi que son rôle dans la connectivité entre structure cérébrales.

Contrairement aux autres iGlu, GluD1 a été considéré, jusqu’à récemment, comme un récepteur orphelin. Cependant, j’ai contribué à « "déorphaniser » les récepteurs GluD en montrant qu’ils s’ouvraient suite à l’activation des mGlu du groupe I. J’ai montré que la délétion de GluD1 ou l’inactivation de son pore provoquait une détérioration de la transmission synaptique lente portée par les mGlu et une suppression de l’activité en bouffée des neurones dopaminergiques (DA) du mésencéphale. Ce mode de décharge dit « en burst » est associé à une libération accrue de DA dans les structures cibles et véhicule des informations émotionnellement pertinentes. Mes résultats indiquent que GluD1 joue un rôle important dans l’activité normale des neurones DA et dans leurs propriétés d’intégration synaptique des afférences glutamatergiques.

Les objectifs principaux de cette proposition est d’élucider le rôle fonctionnel de GluD1 dans la transmission synaptique à l’échelle du neurone individuel et du réseau de neurones, in vitro et in vivo, et de développer de nouveaux outils moléculaires et opto-pharmacologiques permettant d’évaluer la contribution spécifique de GluD1 dans plusieurs voies de neurotransmission. Cela consistera à examiner l’effet cellule autonome de GluD1 sur l’activité des neurones DA, à établir l’origine moléculaire et cellulaire des altérations observées dans les neurones DA des souris GluD1-KO, et à restaurer/altérer sélectivement et localement la fonctions des neurones DA en utilisant des outils de génétique conditionnelle et de l’électrophysiologie in vitro et in vivo. Le rôle de GluD1 sera étudié dans plusieurs voies de transmission glutamatergique par optogénétique et électrophysiologie in vitro. La présence de GluD1 à des synapses spécifiques sera examinée au niveau ultrastructural. Afin de manipuler GluD1 dans le temps et l’espace, nous développerons une stratégie opto-chimique en attachant un ligand synthétique photosensible sur un GluD1 modifié génétiquement permettant l’inhibition unique de ce récepteur par excitation lumineuse.

La faisabilité de ce projet est attestée par mes résultats publiés et non publiés ainsi que ma propre expertise en transfert de gène, électrophysiologie, manipulation génétique et optogénétique combiné à l’expertise reconnue des collaborateurs que j’ai associé à ce projet. Les expériences proposées sont basées sur des techniques et des outils disponibles au laboratoire. Ce projet va générer des outils génétiques de grande importance pour l’étude future de GluD1 et pour éclaircir l’importance de la contribution de GluD1 dans neurotransmission DA et Glu.