Différenciation des lymphocytes T et plasticité de la chromatine – CHRODYT

La défense immunitaire contre des pathogènes résulte de la coordination des réponses innées et adaptives. Le système inné représente une première ligne de défense non spécifique alors que le système adaptatif assure une protection spécifique contre chaque agent pathogène et le contrôle de la réponse immunitaire globale. Les principaux composants du système immunitaire adaptatif sont les lymphocytes. La modulation de la réponse immunitaire est l'un des domaines de recherche les plus prometteur dans les thématiques d’amélioration de la santé et du bien-être. Des réponses efficaces des lymphocytes T nécessitent une coordination précise de l'activation (reconnaissance de l'antigène), la prolifération des cellules T (sélection clonale de cellules spécifiques de l'antigène), la différenciation (en effecteurs ou des cellules de mémoire) et la mort (pendant la phase de contraction).
Au cours des dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de régulation de l’expression des gènes et des programmes transcriptionnels qui conduisent à la différenciation des cellules T. Des changements spécifiques sur les gènes impliqués dans la différenciation en T helper (Th) ont été décrit, mais peu de choses sont connues sur les changements de l’organisation chromatinienne du génome, bien que l'activation ou la répression de la transcription soit associées à des importants remaniements de la chromatine. De plus, les mécanismes qui contribuent à la mise en place et au maintien des programmes transcriptionnels sous-jacents la spécificité ainsi que la stabilité/plasticité des cellules immunitaires ne sont pas caractérisés. Les mécanismes épigénétiques ainsi que la dynamique de l’organisation chromatinienne du génome dans le contexte du développement sont des paramètres clés pour l'établissement, le contrôle et le maintien des programmes d'expression associés au destin cellulaire et à la fonction des cellules différenciées. Des mécanismes et facteurs épigénétiques sont impliqués dans le cancer, les maladies inflammatoires et auto-immunes, et envisagés comme des cibles thérapeutiques prometteuses pour le développement de médicaments. De façon surprenante, la dynamique de la chromatine et les mécanismes épigénétiques associés à la différentiation des lymphocytes T et au maintien de leur statut différencié sont peu caractérisés.
Ce projet vise à analyser le rôle de la dynamique de la chromatine et des mécanismes épigénétiques dans la réponse des lymphocytes T. Notre objectif est de caractériser les mécanismes qui contribuent à l'établissement et au maintien (i) des marques d’histones et (ii) de l’organisation en chromatine lors de la différentiation des lymphocytes T. Nous ciblerons les facteurs associés à des domaines d'hétérochromatine constitutifs, caractéristiques de domaines fonctionnels définis par des mécanismes épigénétiques et qui sont propagés de façon stable au cours des divisions cellulaires. Nous étudierons comment les facteurs hétérochromatiniens impactent les étapes d'activation, de prolifération, de contraction et maintien des lymphocytes T différenciés et analyserons le rôle critique de ces facteurs du point de vue de la quantité et la qualité des effecteurs et des lymphocytes T mémoire. Dans ce but, nous proposons une double approche qui comprendra la caractérisation des « immuno-phénotypes » des souris invalidées pour les facteurs hétérochromatiniens (KO et mutants KI conditionnels) ainsi que la caractérisation de l’organisation chromatinienne et sub-nucléaire des cellules T issues de ces souris. Le projet CHRODYT permettra (1) de faire des avancées majeures dans le domaine de l'épigénétique en caractérisant le rôle critique des facteurs d'hétérochromatine dans un système physiologique original (2) d’identifier de nouveaux acteurs de la différenciation des cellules T et des mécanismes axés sur des cibles épigénétiques pour le développement de nouvelles voies thérapeutiques.