Implication des lymphocytes T effecteurs mémoires cutanés exprimant le CXCR3 dans la réponse auto-immune du vitiligo – VIEMTEC

Le vitiligo est l’affection cutanée dépigmentante la plus fréquente, avec une prévalence estimée à environ 1% de la population générale, sans prédominance de sexe ou de race. C’est une maladie très stigmatisante pour les patients qui en sont atteints, avec un impact social et psychologique majeur. A ce jour, le vitiligo reste une maladie orpheline sans médicament spécifiquement approuvé. Sur le plan clinique, cette dermatose se caractérise par des macules dépigmentées symétriques. La perte des mélanocytes, cellules à l’origine de la pigmentation, est l’élément caractéristique du vitiligo.
L’origine de cette maladie complexe reste encore imprécise, associant prédisposition génétique, facteurs environnementaux (tels que le frottement), altérations métaboliques et dérégulation de la réponse immune et inflammatoire. La théorie auto-immune est prédominante. En effet, le vitiligo est associé à des pathologies inflammatoires ou auto-immunes comme les thyroïdites ou le diabète. De plus, un polymorphisme génétique de protéines immunorégulatrices est associé au vitiligo. Un infiltrat inflammatoire composé principalement de cellules dendritiques plasmacytoïdes (pCD), de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et de cellules T CD4+ effectrices est observé en bordure des lésions cutanées en extension des patients. En accord avec d’autres études, des résultats obtenus dans notre laboratoire suggèrent un rôle majeur de l’interféron (IFN)-alpha, produit principalement par les pCD, à l’origine d’une réponse adaptative lymphocytaire T de type « mémoire effectrice ». Plus particulièrement les sous-populations Th1 et Tc1 exprimant le récepteur des chimiokines CXCR3 et produisant les cytokines IFN gamma et «tumor necrosis factor» (TNF)-alpha, sont impliquées. Ces deux cytokines semblent avoir un rôle direct sur la fonction des mélanocytes, conduisant à leur perte. Par ailleurs, l’expression des chimiokines CXCL9 et CXCL10, ligands du CXCR3, est augmentée au niveau épidermique au cours du vitiligo en phase de progression. Cependant, le rôle de cette voie dans la réponse immune du vitiligo reste encore largement méconnu.

L’objectif de ce projet est ainsi de mieux décrire et comprendre l’axe CXCR3/CXCL9-10 et de caractériser son rôle dans la progression du vitiligo à partir d’une approche à la fois humaine et murine, en vue de déterminer si cibler CXCR3 ou ses ligands représente une piste thérapeutique viable dans le vitiligo. Pour cela, nous étudierons chez les patients atteints de vitiligo le phénotype, la fonction et la spécificité antigénique des lymphocytes T mémoires effecteurs cutanés exprimant CXCR3, ainsi que leur rôle au sein de l’environnement épidermique (kératinocytes-mélanocytes) exprimant les ligands CXCL9-10. Les voies de signalisation régissant cet axe seront analysées. Ces analyses seront validées sur modèle murin et des thérapies ciblées seront testées.

Dans son ensemble, notre étude permettra de caractériser localement au niveau cutané, le rôle des lymphocytes T effecteurs mémoires de type Th1 et Tc1 CXCR3+ dans la disparition du mélanocyte et d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ce récepteur, ses ligands ou les voies de signalisation induites dans le vitiligo.