Stratégie pour lutter contre les effets délétères de la prostaglandine E2 dans le rein – PROSTARGET

La prostaglandine E2 rénale (PGE2) est un dérivé de l’acide arachidonique qui permet le contrôle de la sécrétion de rénine et qui influe sur l’hémodynamique glomérulaire. Elle permet donc le maintien du débit de filtration glomérulaire lors des hypovolémies. Paradoxalement, la PGE2 rénale augmente la diurèse et la natriurèse en bloquant la réabsorption du sodium dans le tubule rénal ce qui aggrave l’hypovolémie. Ainsi, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui bloquent la synthèse de PGE2, peuvent limiter les pertes de sel et d’eau observées dans les syndromes à perte rénale de sel tels que les syndromes de Bartter et de Giltelman. L’utilisation très large des AINS dans le traitement de la fièvre ou de la douleur a également révélé plusieurs effets secondaires rénaux tels que l’hypertension, la formation d’oedèmes ou l’insuffisance rénale chez des patients déshydratés.
Ce projet propose d’étudier les mécanismes à l’origine des effets bénéfiques et délétères de la PGE2 rénale et donc des AINS sur le rein, en particulier lors d’une perte rénale en sel. Nous proposons les hypothèses suivantes:
1) lors des syndromes en perte rénale de sel, les concentrations élevées d’angiotensine II (ANGII) stimulées par la sécrétion de rénine sont à l’origine d’une synthèse médullaire de la PGE2 qui limite l’action de l’ANGII sur la vascularisation médullaire. Cet effet permet de maintenir la perfusion de la médulla et son oxygénation évitant une ischémie médullaire mais se fait au détriment d’une aggravation de la perte en sel.
2) l’utilisation d’AINS inhibe la synthèse de PGE2 ce qui limite la perte en sel mais provoque une diminution du flux sanguin médullaire entrainant une ischémie rénale.
3) l’utilisation d’inhibiteurs ciblés des actions de la PGE2 pourrait être une alternative à l’utilisation des AINS en inhibant uniquement les effets délétères de la PGE2.
Nous avons généré un nouveau modèle murin de syndrome de Bartter en inactivant le canal chlorure CLC-Kb du néphron distal. Des mutations inactivatrices de CLC-Kb sont également retrouvées chez les patients, et comme chez l’homme, ces souris présentent une perte sévère de sel et d’eau ainsi qu’une augmentation très marquée de la PGE2 urinaire. Le partenaire 1 a récemment montré qu'un modèle d’acidose tubulaire distale (souris Atp6v1b1-/-) présente aussi, bien que plus modérées, une perte rénale de sel, une polyurie et une hyperprostaglandinurie. Dans ce modèle, la perte de sel survient dans le canal collecteur et l’utilisation d’AINS, en limitant la synthèse de PGE2, permet de réduire les pertes de sel et d’eau. Ces deux modèles animaux sont donc des outils de choix pour tester nos hypothèses. Nous avons pour objectifs :
1) d’identifier les effets bénéfiques et délétères de la PGE2 dans les tubulopathies avec perte de sel et hyperprostaglandinurie;
2) de localiser les enzymes participant à sa biosynthèse expliquant sa sécrétion accrue;
3) de déterminer les effets de l'inhibition sélective de ces enzymes et des récepteurs à la PGE2 sur l’hémodynamique rénale, la perte rénale de sel et d'eau, et la structure rénale;
4) de démontrer que l’action de l’ANGII sur les cellules interstitielles de la médullaire ou les cellules épithéliales du canal collecteur est à l’origine d’une synthèse de PGE2 limitant l’ischémie rénale et la fibrose.
Ce projet nécessite différentes approches complémentaires telles que l’utilisation d’animaux génétiquement modifiés et l’exploration de leur fonction rénale in vivo (cages à métabolisme, hémodynamique rénale, mesure de pression artérielle et du débit de filtration glomérulaire), la quantification et la localisation des protéines et gènes impliqués dans la balance sodée et la biosynthèse de PGE2. Le consortium a une grande expertise en physiologie rénale intégrative, cellulaire et moléculaire qui lui permettra de mener à bien ce projet.