Identification et caractérisation du rôle de l’indoleamine 2-3 dioxygenase dans l’infarctus du myocarde – IDO-AMI

Les maladies cardiovasculaires sont aujourd'hui la première cause de mortalité dans les pays développés. L’inflammation chronique est une composante importante impliquée dans le développement et la progression des maladies cardiovasculaires comme l'infarctus aigu du myocarde (IM). Cependant, les mécanismes exacts impliqués dans le développement de cette maladie restent à déterminer.
Au cours de l’inflammation, l’expression de l’indoleamine 2-3 dioxygénase (IDO) est augmentée. Cette enzyme convertit le tryptophane en N-formyl-kynurenine, résultant par la suite à la production des métabolites dérivés de la kynurénine. Il était admis jusqu’à présent que l'activité IDO exerce des effets immunosuppresseurs, résultant au moins en partie de la dégradation du tryptophane indispensable à la prolifération et l’activation des lymphocytes T. Cependant, nos résultats récents publiés dans la revue Cell Metabolism ont montré que, contrairement à ce qui était attendu, étant donné l’activité immunosuppressive de cette enzyme, l'absence d'IDO s’est traduite par un effet athéroprotecteur. Confortant ces observations, nos résultats dans la cohorte FAST-MI de patients admis pour infarctus aigu du myocarde, ainsi que les données récentes de la littérature, montrent que l’augmentation de l’activité IDO dans la circulation est prédictive de mauvais pronostic cardiovasculaire. Toutefois, le rôle exact d’IDO dans l’infarctus du myocarde reste à déterminer.
Le but de ce projet est donc de déterminer pour la première fois le rôle direct d’IDO dans les complications de l’infarctus du myocarde.
Afin de déterminer le rôle d’IDO dans IM, nous utiliserons des approches in vitro et in vivo, en particulier des cellules et des souris déficientes pour IDO, ou des approches de supplémentation avec les métabolites dérivés de la kynurénine. Nous testerons également des stratégies thérapeutiques à l’aide d’un inhibiteur de l’activité IDO (L-1méthyl-tryptophane) ainsi que l’inhibiteur de l’enzyme (s) directement responsable de la génération du métabolite (s) impliqué (s) dans IM. Nos premiers résultats chez la souris déficiente en IDO indiquent que l’activité de cet enzyme aurait un rôle délétère dans l’infarctus du myocarde. Nous poursuivrons ce projet en déterminant les mécanismes d’action d’IDO et en identifiant le(s) métabolite(s) impliqué(s) dans ce phénotype.
Nous examinerons également la relevance de nos résultats chez l’homme. En particulier, nous caractériserons l'expression d'IDO dans des tissus ischémique cardiaques et nous déterminerons les relations entre les taux circulants de certains métabolites dérivés de la kynurenine (impliqués dans les modèles animaux) avec la gravité de la maladie ou le risque cardiovasculaire chez des patients souffrant d’infarctus du myocarde (Cohorte FAST-MI).
Ce projet apportera un éclairage nouveau sur notre compréhension de la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et permettra éventuellement l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.