Le métabolisme des lipides dans le cerveau est un regulateur essentiel de l'homéostasie énergétique – Fat4Brain

Le système nerveux central joue un rôle clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique, dont toute perturbation peut conduire à l’obésité. Dans le projet Fat4Brain, nous proposons d’étudier à l’aide de modèles précliniques le rôle de l’hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides dans deux zones stratégiques du cerveau : l’hypothalamus, centre d’intégration des informations périphériques relatives au statut énergétique, et le système méso-cortico-limbique responsable des composantes hédonique et motivationnelle du comportement alimentaire. Nous étudierons tout particulièrement les mécanismes intracellulaires impliqués dans l’action de la lipoprotéine lipase (LPL), l’enzyme responsable de l’hydrolyse des lipoprotéines, dont nous savons par ailleurs que la délétion dans différentes zones du cerveau conduit à des dysfonctionnements de l’homéostasie énergétique. Nous formulons l’hypothèse qu’une baisse de l’activité LPL va réduire la disponibilité en acides gras exogènes dans la zone du cerveau concernée, et que par compensation la synthèse endogène d’acides gras, à partir du glucose (i.e. la lipogenèse), va augmenter. Cela pourrait avoir diverses conséquences dont en particulier la stimulation de la voie de novo de la synthèse de céramides, par augmentation du palmitoyl-CoA. En effet, nous avons montré que les souris déficientes en LPL dans l’hippocampe présentaient une augmentation de la teneur en céramides dans cette zone, et que de façon intéressante l’inhibition de la synthèse de céramides bloquait l’apparition des dysfonctions de l’homéostasie énergétique.
Nous proposons de caractériser le phénotype métabolique des souris ayant une délétion de la LPL spécifiquement dans l’hypothalamus ventromédian, et à l’inverse des souris ayant une surexpression de la LPL dans la même zone, et nous nous déterminerons le rôle joué par deux facteurs de transcription activant la lipogénèse, SREBP-1c( sterol regulatory element-binding protein 1c) et ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein) dans la médiation de la sensibilité aux lipides. Nous étudierons également le rôle joué par la voie des endocannabinoïdes . Les réponses neuronales, ex-vivo, seront étudiées par électrophysiologie selon la méthode du « patch-clamp » en fonction de la disponibilité (endogène ou exogène) en lipides de différente nature. Ces mêmes approches seront utilisées dans les structures méso-cortico-limbiques impliquées dans le comportement alimentaire (récompense, motivation), ce qui permettra d’avoir une vision globale –et précise- du rôle de l’hydrolyse des lipoprotéines dans le contrôle central de l’homéostasie énergétique.
Une meilleure connaissance des mécanismes régulant le contrôle central de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique ouvrira certainement de nouvelles pistes dans la lutte contre l’obésité.