Décrypter le rôle intracellulaire intestinal de PCSK9 – Int2PCSK9

Des niveaux élevés de cholestérol associés aux lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent un rôle clé dans le développement et la progression de l'athérosclérose et représentent un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. Les recommendations cliniques actuelles soulignent le besoin de trouver de nouvelles options thérapeutiques visant à réduire les concentrations plasmatiques de cholesterol de manière plus efficace que les traitements actuels. Découverte en 2003, la Proprotéine Convertase Subtilisin Kexin de Type 9 (PCSK9) est un inhibiteur naturel du récepteur au LDL et joue un rôle critique dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol. L'existence de patients porteurs de mutations PCSK9 qui sont fortement protégés des maladies cardiovasculaires a initié le développement de stratégie d'inhibition thérapeutique de PCSK9. Des traitements anti-PCSK9 prometteurs ont été récemment autorisé sur le marché américain (FDA). Néanmoins, les fonctions extra-hépatiques de PCSK9 restent aujourd’hui très mal caractérisées.

Le développement d’une souris déficiente pour PCSK9 dans le foie a clairement mis en évidence que PCSK9 module le métabolisme du cholestérol via son action extra-hépatique. Après le foie, l’intestin est le second organe de l’organisme a fortement exprimer PCSK9. Nous avons préalablement démontré in vivo que la déficience totale en PCSK9 affecte significativement la lipémie post-prandiale et l’excrétion transintestinale de cholestérol chez la souris. De plus, nous avons obtenu des données récentes montrant que les cellules intestinales humaines Caco-2 perdent leur capacité à sécréter PCSK9 au cours de leur différenciation.

Cedric Le May (Institut du Thorax, INSERM UMR 1087 / CNRS UMR 6291, Nantes) coordonnera ce projet de 36 mois dont les objectifs principaux visent à: 1) determiner l’importance fonctionnelle de la forme intracellulaire intestinale de PCSK9 sur la lipémie post-prandiale, l’absorption intestinale et l’excrétion transintestinale de cholesterol; 2) découvrir par des approaches protéomiques des nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans la sécrétion de PCSK9.

Notre projet apportera de nouvelles perspectives dans la compréhension du rôle biologique de PCSK9 en révélant son importance fonctionnelle et sa régulation au niveau intestinal et permettra de préciser s’il pourrait être pertinent de développer des inhibiteurs dirigés spécifiquement contre la forme intestinale de PCSK9.