Signalisation TGF-Beta et l'érythropoïèse inefficace dans la bêta-thalassémie – TIEBET

Nous avons récemment découvert que le GDF11, un membre de la superfamille du TGF-ß, est un puissant inhibiteur autocrine de l'érythropoïèse, en bloquant la différenciation terminale des progéniteurs de globules rouges par un mécanisme encore inexpliqué. Nous avons montré que les érythroblastes spléniques de souris thalassémiques et érythroblastes et sérums provenant de sujets atteints de la bêta-thalassémie ont un taux augmenté du GDF11 qui contribue ainsi à l'érythropoïèse inefficace, un phénotype caractérisant cette maladie génétique. De manière surprenante, ceci est en contraste avec nos observations précédentes selon lesquelles un autre ligand de cette superfamille, le TGF-ß1, agit comme un puissant inducteur de la différenciation terminale en bloquant le cycle cellulaire et la promotion de la maturation des cellules rouges du sang. Les bases moléculaires qui sous-tendent les effets opposés de GDF11 / TGF-ß1 sur érythropoïèse sont actuellement inconnus. Issu de nos travaux précédents, les essais cliniques en cours menés par nous montrent que les protéines de fusion du récepteur de l’activine agissent comme puissants suppresseurs de GDF11 sur la signalisation in vivo et améliorent de manière significative l'érythropoïèse inefficace, augmentent le taux d'hémoglobine chez les patients bêta-thalassémie non-transfusion-dépendante ( = 1,0 g / dL) et réduisent de façon significative le fardeau de la transfusion chez les patients bêta-thalassémie transfusion-dépendante. Cela montre que la signalisation aberrante du GDF11 est un élément clé de la bêta-thalassémie, et que cette voie est une cible thérapeutique attractive pour corriger l'érythropoïèse inefficace dans les milieux cliniques. Cependant, les mécanismes moléculaires exacts de la synthèse du GDF-11 et les conséquences de la signalisation du GDF11 dans l'érythropoïèse ne sont pas connues. Il reste a démontrer pourquoi GDF11 et TGF-ß1, malgré l’activation d’une voie de signalisation partagé par les mêmes molécules effectrices (ie SMAD2 / 3) résulte dans un effet biologique différent in vivo (par exemple, un blocage versus une induction de la différenciation des progéniteurs érythroïdes, respectivement). Le but de cette proposition est de démontrer les mécanismes moléculaires déclenchés par GDF11 et TGF-ß1 dans la différenciation érythroïde. Nous allons utiliser à une approche intégrée combinant des modèles animaux et des essais à haut débit pour caractériser les voies moléculaires et les facteurs de transcription impliqués dans les effets différentiels de TGF-ß1 et GDF11 tant dans l'érythropoïèse normale et inefficace de la bêta-thalassémie, qui ont une pertinence clinique et thérapeutique claire.