Rôle de TRIM28 dans le maintien de l'identité ovarienne et dans la détermination du sexe – SexMaintain

Chez les vertébrés, la gonade embryonnaire avant la différentiation sexuelle est un tissu bi-potentiel ou chaque population cellulaire peut s’engager dans deux destins différents : mâle ou femelle. Chez les mammifères la présence du chromosome Y, initie dans la gonade embryonnaire une cascade génétique aboutissant à la différenciation des cellules de soutient de type mâle : les cellules de Sertoli. Dans la gonade femelle, en l’absence du chromosome Y, les cellules progénitrices des cellules de soutient se différencient en cellules de la granulosa. Les cellules de soutient du testicule et de l’ovaire ont un rôle crucial pour les organes reproducteurs adultes : ce sont elles qui contrôlent la lignée germinale pour le bon déroulement des processus de différenciation puis de gamétogenèse aboutissant à la production de spermatozoïdes par le testicule et d’ovocytes par l’ovaire.
Depuis quelques années est apparu le concept de maintient de l’identité sexuelle : des gènes clé doivent être maintenus actifs dans les gonades adultes pour empêcher la reprogrammation spontanée vers le destin sexuel opposé. Ainsi l’ablation du gène FoxL2 chez la souris femelle adulte induit la reprogrammation des cellules de granulosa en cellules de Sertoli. On assiste à un phénomène ou des cellules d’un ovaire prennent le destin cellulaire de leurs équivalent testiculaire. Inversement, l’ablation du gène Dmrt1 dans le testicule adulte induit la reprogrammation des cellules de Sertoli en cellules de granulosa. Il semble donc que la bipotentialité de l’organe embryonnaire reste inscrite dans l’organe adulte, posant la question du mécanisme moléculaire permettant de verrouiller le système de maintient. En effet la stabilité du phénotype des cellules de soutient est cruciale pour la fonction reproductrice : le bon déroulement de la gamétogenèse nécessite une parfaite adéquation entre le « sexe » des cellules de soutient et celui des cellules germinales, toute perturbation amenant à la stérilité.
Récemment, nous avons mis en évidence la protéine TRIM28 comme un nouvel acteur de ce processus dans l’ovaire adulte. En effet l’invalidation chez la souris du gène Trim28 dans les cellules de granulosa, induit leur reprogrammation en cellules de Sertoli. A la différence de FOXL2 ou DMRT1, la protéine TRIM28 n’est pas un facteur de transcription se liant l’ADN, mais une protéine interagissant avec la chromatine et capable d’organiser des complexes protéiques aux fonctionnalités multiples comme la réponse aux dommages à l’ADN, l’empreinte génomique, la répression et la pause transcriptionnelle. Cette découverte met donc en évidence un nouveau mécanisme crucial pour la reproduction des mammifères : TRIM28 pourrait être le facteur intégrant au niveau de la chromatine et de ses gènes cibles le signal issu d’un facteur de transcription comme FOXL2.
Le projet SexMaintain a pour ambitions de décrypter le rôle de TRIM28 dans la biologie de la reproduction mammifère. Nous utiliserons des approches in vivo et in vitro dans les deux modèles complémentaires que sont la souris, pour la puissance des outils génétique, et la chèvre, pour sa proximité avec l’humain. Ainsi nous étudierons le rôle de TRIM28 dans le maintient de l’identité cellulaire des cellules de la granulosa de l’ovaire adulte en analysant les réseaux génétiques placés sous son control et nous décrypterons les mécanismes moléculaires permettant de réprimer le programme testiculaire dans l’ovaire.
Par delà cette capacité à verrouiller le programme mâle dans l’ovaire l’adulte, nous analyserons aussi le rôle de TRIM28 en tant que potentiel interrupteur dans le mécanisme de détermination sexuelle primordial de la gonade embryonnaire.
Enfin, nous mettrons à profit la découverte de TRIM28 en tant que nouvel acteur de la biologie de la reproduction pour rechercher des mutations de ce gène dans une cohorte de patients soufrant de désordre du développent sexuel ou d’insuffisance ovarienne primaire.