L'Angiogénine, un nouveau médiateur de la réponse au Stress du Réticulum Endoplasmique dans le rein – TRANSLATE

La maladie rénale chronique (MRC) constitue un enjeu de santé publique majeur. Une meilleure compréhension des bases moléculaires de la MRC est nécessaire au développement de stratégies préventives et thérapeutiques. L’insuffisance rénale aigue, Acute Kidney Injury (AKI) en anglais, et en particulier l’ischémie-reperfusion (I/R), contribue de manière significative au développement de la MRC. L’AKI impose aux cellules d’activer des réponses biologiques adaptatives ayant comme objet de reprogrammer leur métabolisme et de produire des signaux d’alarme qui participent au remodelage tissulaire en induisant de l’inflammation et la fibrogénèse. De nombreux stress tissulaires et cellulaires, tels que ceux produits lors de l'I/R, induisent un stress du Réticulum Endoplasmique (RE), qui, dans le rein, participe à l’AKI et contribue au développement de la MRC. L’angiogénine est une ribonucléase sécrétée qui clive les ARN de transfert en fragments appelés tiRNA et qui réduisent la synthèse protéique lors d’un stress cellulaire. Il n’existe pas de donnée concernant l’implication de l’angiogénine dans la réponse au stress du RE rénal et dans le développement des lésions chroniques consécutives à une AKI.

Nous avons récemment montré que : (1) l’angiogénine était intégrée dans la réponse au stress du RE et constituait un régulateur important de la réponse tissulaire rénale à l’AKI ; (2) que l’angiogénine sécrétée avait des propriétés similaires aux alarmines en activant les macrophages; et (3) que l’angiogénine urinaire pouvait servir de marqueur non invasif de lésions tubulaires rénales.

Notre hypothèse est que l’angiogénine sécrétée par les cellules tubulaires rénales soumises à un stress du RE lors d’une AKI induit une polarisation des macrophages vers un phénotype proinflammatoire et profibrotique qui va favoriser un remodelage tissulaire inadapté conduisant à la MRC. Les objectifs spécifiques de ce projet sont (1) de caractériser la contribution de l’angiogénine au développement de lésions tissulaires chroniques associées à la MRC consécutives à l’AKI, (2) de déterminer les mécanismes par lesquels l’angiogénine active les macrophages, et comment ces derniers impactent le développement de la MRC, et (3) de déterminer la relevance clinique de l’angiogénine urinaire dans la prédiction du développement de la MRC consécutive à une AKI.

Notre projet combine des approches de biologie cellulaire et moléculaire, avec des modèles murins d’AKI, et des analyses de données de cohortes de patients ayant eu une AKI, afin de caractériser les bases de la contribution de l’angiogénine aux effets tissulaires du stress du RE dans le rein, ainsi que sa relevance clinique. Les modèles in vivo d’AKI associée au stress du RE seront basés sur des injections de tunicamycine et des lésions d’I/R. Deux modèles de souris transgéniques (lignée invalidée constitutionellement pour l'angiogénine, et une lignée transgénique spécifique de l'épithélium rénal exprimant une angiogénine ne pouvant être sécrétée) seront analysées afin de déterminer si l’angiogénine influence le développement de lésions histologiques chroniques à la suite d’une AKI. Des macrophages humains en culture seront utilisés pour déterminer les mécanismes responsables de leur activation par l’angiogénine, et si la production de tiRNA est impliquée dans ce processus. Enfin, nous allons mesurer les concentrations urinaires d’angiogénine dans une cohorte de patients transplantés rénaux et une cohorte de patients ayant bénéficié d'une chirurgie cardiaque et ayant eu une AKI, afin de déterminer si les concentrations urinaires d’angiogénine sont prédictives du développement d’une MRC.

En conclusion, nous allons montrer que l’angiogénine est un nouveau médiateur de la réponse au stress du RE dans le rein contribuant au développement de la MRC consécutive à l’AKI. Ce projet pourra générer de nouveaux outils pronostiques à même d’améliorer la prise en charge des patients ayant une maladie rénale.