Exploration et modulation des lymphocytes T CD8 dans l'infarctus du myocarde – EMOTION

Les maladies cardiovasculaires, principalement les accidents vasculaires cérébraux et les cardiopathies ischémiques, sont la première cause de mortalité dans le monde. Elles garderont cette première place pour les 15 prochaines années malgré les progrès de gestion des facteurs de risque tels que l'hypercholestérolémie et l'hypertension. De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont souligné le rôle majeur de l’immunité innée dans le remodelage cardiaque post-ischémique. Plus récemment, notre groupe et d'autres dans le monde ont montré que les lymphocytes B et les lymphocytes T helper de type CD4+ sont également impliqués dans ce processus. Cependant, le rôle des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ reste méconnu.
Sur la base de données préliminaires très encourageantes, nous avons émis l'hypothèse que les lymphocytes T CD8+ sont recrutés précocement au sein du myocarde lors d’une ischémie aigue, qu’ils sont activés spécifiquement par un antigène et qu’ils aggravent le remodelage cardiaque post-ischémique. Une stratégie de déplétion rapide et transitoire des lymphocytes T CD8+ pourrait donc constituer une approche thérapeutique prometteuse pour limiter les dommages du tissu cardiaque lors d’un infarctus aigu.
Notre hypothèse sera testée en utilisant des approches in vitro et in vivo. In vitro, nous souhaitons évaluer la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ sur des cardiomyocytes murins (de cœur sain et ischémié) et en disséquer les mécanismes. In vivo, nous utiliserons deux approches complémentaires : une déplétion lymphocytaire T CD8+ par injection d’anticorps monoclonal déplétant anti-CD8 chez des souris immunocompétentes et une reconstitution de souris immunodéficientes Rag2- /- avec des lymphocytes T CD8+. Ces lymphocytes T CD8+ seront isolés de souris déficientes pour des gènes d'intérêt spécifique (Ifn-?-/-, Granzyme B-/-, Il-21r-/-, OT-1…), ce qui permettra de disséquer les mécanismes d’activation et /ou de cytotoxicité de ces cellules. En parallèle, nous souhaitons étudier l'activation et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans des échantillons humains (biopsies du myocarde, leucocytes circulants). Nous analyserons également d’éventuelles associations entre les lymphocytes T CD8+ circulants (nombre, activation, produits de dégranulation plasmatique) et les événements cardiovasculaires chez des patients pris en charge pour un infarctus du myocarde.
Ce projet devrait apporter un nouvel éclairage sur la physiopathologie du remodelage cardiaque post-ischémique et pourrait également permettre le développement de nouvelles stratégies immuno-modulatrices au cours de l’infarctus du myocarde chez l’homme