Athérosclérose et autophagie endothéliale – ATHENA

L'athérosclérose, associée au vieillissement de la population et au développement du syndrome métabolique, est une cause majeure de décès dans le monde. La lutte contre l'athérosclérose et de ses complications cliniques comme l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral est donc un défi majeur pour la santé publique. Cependant, les traitements actuels visent soit des facteurs de risque cardiovasculaire ou les complications de l'athérosclérose, mais pas la maladie elle-même. Par conséquent, nous avons besoin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'initiation et le développement de la plaque d’athérosclérose pour envisager de prévenir sa formation.

La localisation des plaques d’athérosclérose dans les artères est déterminée par le cisaillement exercé par les forces hémodynamiques sur l’endothélium vasculaire : les zones exposées à une faible contrainte de cisaillement sont sujettes au développement de lésions d’athérosclérose, tandis que les zones exposées à un cisaillement élevé sont protégées. Les cellules endothéliales vasculaires sont capables d'intégrer des changements dans les forces hémodynamiques afin de réguler leurs fonctions athéroprotectrices. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces réponses n'ont pas été pleinement explorées.

L'autophagie est un processus catabolique responsable de la dégradation des composants de la cellule et impliqués dans les grandes fonctions cellulaires, telles que la différenciation, la dégradation des structures aberrantes, l'extension de la durée de vie et la mort cellulaire. Ce projet permettra de tester l'hypothèse que les zones exposées à faible cisaillement sont caractérisées par une autophagie endothéliale inefficace, conduisant à un phénotype favorable au développement des lésions d’athérosclérose dans un contexte de syndrome métabolique et le vieillissement. Le deuxième objectif de ce projet est d’identifier les cibles permettant l'activation du flux autophagique dans l'endothélium afin d’empêcher le développement de la plaque.

Nous avons déjà obtenu des résultats préliminaires démontrant que l'autophagie endothéliale est altérée dans les zones de faible contrainte de cisaillement en raison du blocage du flux autophagique résultant de l'absence de fusion de autophagosomes avec lysosomes. Nous avons également développé de nouveaux modèles de carence en autophagie endothéliale dans les cellules humaines et chez la souris. Nos premières données indiquent qu’une autophagie endothéliale inefficace in vitro augmente l'apoptose, la sénescence et l'inflammation endothéliales et stimule la formation de plaque chez la souris ApoE-/-. Ces résultats préliminaires corroborent notre hypothèse d'un lien de causalité entre cisaillement activation de l'autophagie endothéliale par le cisaillement endothélial et la protection contre l'athérosclérose. Le présent projet permettra de déterminer comment l'autophagie endothéliale est précisément régulée et les mécanismes moléculaires reliant l’autophagie avec la sénescence, l'inflammation et l'apoptose endothéliale, en particulier le rôle des espèces réactives de l'oxygène. Nous allons également identifier les mécanismes capables de restaurer le flux autophagique dans les cellules endothéliales exposées à une faible contrainte de cisaillement. Ensuite, nous examinerons in vivo si l'activation du flux autophagique in vivo prévient le développement des plaques d'athérosclérose chez la souris, en particulier dans les zones exposées à une faible contrainte de cisaillement.

Les 2 partenaires, qui ont déjà publié ensemble (Kheloufi et al. Hepatology 2015), ont une expertise et complémentaire dans la biologie endothéliale et l'autophagie. Ils ont généré de nouvelles données indiquant que le cisaillement endothélial affecte l'autophagie et le développement des plaques, attestant la faisabilité complète du projet proposé.