Rôle des protéines à bromodomaines dans la physiologie osseuse normale – EPIBONE

Les pathologies osseuses ont comme origines des anomalies génétiques, inflammatoires, hormonales ainsi que des causes environnementales. Ces pathologies (Ostéopétrose, ostéoporose, maladie de Paget, arthrite rhumatoïde, métastases osseuses…) affectent des millions de patients dans le monde et sont liées à des perturbations de la différenciation et de la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation des ostéoblastes et des ostéoclastes est un enjeu majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie de ces patients.

Les modifications d’histones sont essentielles pour la régulation moléculaire de la transcription. Les protéines à bromodomaines de type BET sont une classe de protéines « lectrices » épigénétiques capables de reconnaître et de se lier aux lysines acétylées des queues d’histones. Les BET protéines permettent le recrutement de complexes protéiques sur les sites reconnus, régulant ainsi l’accessibilité de la chromatine à la machinerie transcriptionnelle.

De récentes études ont démontré une distribution hétérogène des protéines BET et en particulier de BRD4 sur le génome. Il a été observé de très fortes densités de BET protéines au niveau d’un nombre restreint de régions « enhancers ». Ces régions, appelées « super-enhancers », sont associées à des gènes spécifiques, connus pour jouer un rôle déterminant dans la biologie des cellules dans lesquelles ils ont été identifiés.

Aucune étude n’a pour le moment examiné l’organisation des « super-enhancers » dans les cellules du tissu osseux. Nous pensons qu’en effectuant la cartographie des régions « super-enhancers » dans les ostéoblastes et les ostéoclastes à différents stades de leur différenciation et de leur activation, nous mettrons en évidence l’implication de nouveaux gènes, dans la physiologie osseuse. Nous découvrirons aussi de nouveaux facteurs de transcription associés aux BET au niveau des régions « super-enhancers » régulant l’expression de ces nouveaux gènes.

L’objectif final est d’exploiter ces nouvelles découvertes afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques dans la prise en charge des pathologies ostéolytiques.