Rôle des endozépines dans la régulation centrale normale et pathologique du métabolisme énergétique – EZICROM

L'obésité, l'insulino-résistance et le diabète de type 2 (T2D) sont des problèmes de santé publique majeurs en raison de leur incidence à l’échelle de la planète. Dans le cas du T2D, bien que l’arsenal thérapeutique ait permis d'améliorer le taux de survie des patients, sa prévalence est encore en constante augmentation. En complément d’un suivi alimentaire drastique, les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur l'utilisation des anti-diabétiques, des anti-cholestérol, et des coupe-faim. Parmi ces derniers, des molécules anorexigènes dérivées de l'amphétamine et des fenfluramines ont été retirées du marché en raison d'effets secondaires important, limitant le traitement pharmacologique de l'obésité. La nécessité de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prévention ou le traitement de ces maladies reste majeure. Les cellules gliales, bien que représentant plus de 50% de la masse du cerveau, ont été très peu explorées alors que des résultats récents suggèrent pourtant leur implication dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Le projet de recherche développé dans le cadre de la présente demande vise à tester une hypothèse originale selon laquelle un peptide d’origine gliale pourrait constituer une approche thérapeutique dans le traitement de l’obésité et du diabète. Les endozépines, dont l’octadecaneuropeptide (ODN), sont des peptides endogènes très fortement exprimés par les cellules gliales. L'équipe 1 a démontré que l’injection centrale de ces composés réduit la consommation de nourriture et limite l’hyperglycémie induite par une surcharge glucidique. Dans ce contexte, nous émettons l'hypothèse que les cellules gliales bordant les 3ème et 4ème ventricules (tanycytes et vagliocytes) détectent les variations de glycémie et en informent l'hypothalamus et le tronc cérébral par une signalisation endozépinergique. A l’appui de cette hypothèse, des résultats préliminaires obtenus par l'équipe 2 montrent que l’expression du précurseur des endozépines est modifiée dans l’hypothamalus et le tronc cérébral dans des modèles d’obésité et de diabète. De plus, l'administration du fragment isoactif de l'ODN dans le 4ème ventricule diminue la prise alimentaire. Enfin, l'équipe 3 a récemment observé que l'injection de ce même peptide dans le 3ème ventricule contre-carre les effets du jeûne sur la plasticité de la barrière tanycytaire suggérant que l’ODN module les échanges entre l'hypothalamus et le LCR. L'ensemble de ces résultats permet donc d'envisager l'ODN comme un facteur-clé d’une boucle de rétroaction contrôlant l’homéostasie glucidique et la balance énergétique. L'approche multidisciplinaire de notre projet conduira à des progrès significatifs dans 3 domaines: 1) le système endozépinergique, 2) la communication neurone-glie et 3) la régulation de l’homéostasie énergétique. Le consortium fédère les efforts des 3 équipes internationalement reconnues pour leur l'implication et leur expertise dans ces différents aspects. L'équipe 1, Inserm U982 (Rouen), jouit d'une réputation internationale dans le domaine des neuropeptides, de la neuroendocrinologie et des neurosciences, l'équipe 2, PPSN (Marseille), est une nouvelle équipe avec une réputation internationale dans les neurosciences du système autonome, le comportement alimentaire et la détection du glucose, et l'équipe 3, Inserm U1172 (Lille), possède une expertise internationale dans l'impact des hormones périphériques sur le développement et le fonctionnement de l'hypothalamus. L'addition des compétences des 3 équipes permettra d’établir un continuum allant de la neurobiologie moléculaire aux modèles animaux. Au total, la réalisation de ce projet permettra une avancé majeure dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la régulation du métabolisme énergétique en apportant des connaissances originales quant aux rôles des cellules gliales. A terme, cela pourrait contribuer au développement d’un traitement anti-obésité et antidiabétique innovant.