PLOIDIE CELLULAIRE ET PHYSIOPATHOLOGIE HEPATIQUE – LIVEPLOIDY

La polyploïdie définit l’état pour lequel une cellule contient plus de 2 jeux de chromosomes (e.g. 4n, 8n). En conditions physiologiques, la conversion de l’état diploïde vers l’état polyploïde fait partie intégrante de programmes développementaux et de différenciation. Dans certains tissus, la genèse de cellules polyploïdes est aussi liée à une variété de stress (e.g. mécaniques, génotoxiques ou métaboliques). De manière alarmante, les cellules polyploïdes en prolifération sont génétiquement instables. Différents mécanismes ont émergé afin de limiter leur prolifération : activation de la mort cellulaire programmée, sénescence ; la mise en place d’une réponse immunitaire pouvant aussi entrainer leur élimination. Le foie est un organe polyploïde. Près de 50% des hépatocytes chez l’homme et 90% chez la souris sont polyploïdes, la grande majorité étant tétraploïdes avec deux noyaux (cellule binucléée 2x2n). Le partenaire 1 a démontré précédemment que durant la croissance post-natale, les hépatocytes entrent dans une cariogenèse normale mais échouent leur cytocinèse (genèse de cellules binucléées). Le Partenaire 1 a par ailleurs mis en évidence que lors du développement du foie, l’insuline (par la voie PI3K/AKT) est un des acteurs clés régulant ce processus. Il est important de noter que le comportement des hépatocytes polyploïdes dans des foies lésés et leur influence sur la progression de la pathologie demeurent énigmatique. Récemment les Partenaires 1 et 2 ont émis l’hypothèse que les pathologies du foie associées avec une insulino-résistance pourraient conduire à l’émergence d’un profil anormal de ploïdie. La résistance à l’insuline est associée à la stéatose hépatique non-alcoolique ou NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) et joue un rôle clé dans la pathogénicité du diabète de type 2 et de l’obésité. En utilisant des modèles murins de NAFLD ainsi qu’une cohorte de patients, les Partenaires 1 et 2 ont démontré l’existence d’une conversion d’une polyploïdisation physiologique (cellule binucléée, intégrité génomique) vers une polyploïdisation pathologique (cellule mononucléée =8n, instabilité génomique). Pour information, ce contingent hautement polyploïde est généré suite à un signal de dommage à l’ADN (ATR/p53/p21) qui conduit à l’activation d’une kinase mitotique. Par ailleurs, le stress oxydant a été montré comme jouant un rôle clé dans ce processus car le traitement par un antioxydant est suffisant pour restaurer un statut polyploïde normal.
En conclusion, le foie est le seul organe qui module sa ploïdie à la fois durant sa vie mais aussi en fonction des différents stress qu’il reçoit. Cependant, définir si ces cellules polyploïdes représentent un bénéfice ou bien sont délétères pour la fonction hépatique reste toujours une question sujet à débat.
Dans ce contexte, le but de ce projet est dédié à découvrir comment ces cellules polyploïdes pathologiques se comportent dans un foie lésé et quelles peuvent être leur relevance lors de la progression de la pathologie. Pour répondre à ces objectifs, nous avons rassemblé l’expertise scientifique et technique de trois équipes reconnues dans leur domaine de recherche respectif, à savoir : croissance cellulaire hépatique et intégrité de l’ADN et du statut polyploïde (Partenaire 1), physiopathologie des maladies hépatiques (Partenaire 2), réparation de l’ADN et réponse immunitaire (Partenaire 3). Quatre axes majeurs seront ainsi développés :
(1) Découvrir les mécanismes liant le stress oxydant à la polyploïdisation pathologique et leur devenir en termes de prolifération et d’intégrité génomique.
(2) Déterminer comment les hépatocytes polyploïdes sont contrôles par le système immunitaire
(3) Définir si les hépatocytes polyploïdes dans un foie stéatosique présentent des caractéristiques métaboliques spécifiques.
(4) Définir si un profil de ploïdie peut être utilisé comme un marqueur pronostique au cours de la séquence pathologique NAFLD/NASH.