Pathologies ischémiques cardiaques et diabète : Rôle de l'hématopoïèse du tissu adipeux – WAT-HEART
Les maladies cardiovasculaires, parmi lesquelles pathologies ischémiques cardiaques, représentent la principale cause de mortalité en Europe, avec près de 40% des décès en 2011. De plus, le risque cardiovasculaire augmente de 2 à 3 fois chez les patients diabétiques. Il est donc absolument nécessaire de poursuivre la recherche fondamentale et translationnelle, afin d’identifier de nouvelles stratégies pour limiter les maladies cardiovasculaires notamment chez les patients diabétiques. Des données récentes de la littérature suggèrent que les cellules myéloïdes pourraient jouer un rôle crucial dans les processus de cardiogenèse et de remodelage tissulaire. Il a en effet été montré qu’à la suite d’un infarctus du myocarde, plusieurs populations de cellules myéloïdes, parmi lesquelles les macrophages et les mastocytes, sont recrutées sur le site de la lésion et participent au processus de réparation et de remodelage cardiaque. Or, dans un contexte de diabète de type 2, ces cellules immunitaires adoptent un profil pro-inflammatoire et deviennent alors néfastes pour la réparation tissulaire.
Il est classiquement admis que les cellules myéloïdes recrutées dans le cœur ischémié proviennent de la différenciation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) localisées dans la moelle osseuse (MO). Cependant, le partenaire 1 a démontré récemment l’existence d’une hématopoïèse extramédullaire, endogène au tissu adipeux (TA), basée sur la présence d’une population significative de CSH dans ce tissu. Ces CSH sont capables de générer 80 à 100% des macrophages et des mastocytes du TA lui-même, mais également dans d’autres organes. Ces résultats originaux suggèrent que le TA serait une source de cellules immunitaires qui pourraient contribuer au dialogue inter-organes.
Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle le TA pourrait interagir avec d’autres organes non seulement grâce aux signaux endocrines et métaboliques bien décrits dans la littérature, mais également via la production de cellules myéloïdes susceptibles de participer aux processus de remodelage et/ou régénération dans des organes cibles et particulièrement dans le tissu cardiaque. Un dysfonctionnement de l’hématopoïèse endogène du TA contribuerait à une perturbation de ces mécanismes. En parallèle, les signaux émis par les organes lésés contrôleraient cette hématopoïèse du TA et par conséquent l’homéostasie de ce tissu.
A l’appui de cette hypothèse, les 2 partenaires du projet ont accumulé des résultats préliminaires qui démontrent que 1) après infarctus du myocarde, les mastocytes qui participent au remodelage cardiaque proviennent de l’hématopoïèse du TA, et 2) dans un contexte diabétique, on observe une perturbation de l’hématopoïèse du TA qui joue un rôle fondamental et initiateur dans le développement de la maladie.
Les objectifs de ce projet basé sur une approche intégrée, grâce à l’utilisation de plusieurs modèles animaux sont (1) de confirmer que les cellules immunitaires qui participent au remodelage cardiaque après infarctus proviennent au moins en partie de l’hématopoïèse du TA, et de préciser leurs rôles, (2) de démontrer que la perturbation de l’hématopoïèse endogène du TA dans un contexte diabétique contribue à une altération du remodelage cardiaque, et (3) qu’en retour l’hématopoïèse du TA est contrôlée par les signaux provenant du cœur infarci, impactant de fait l’homéostasie du TA.
Ce projet vise donc à apporter la preuve de concept d’un dialogue entre le cœur et le TA, dans un contexte pathologique, via des cellules myéloïdes spécifiquement produites dans le TA, ce qui représente une avancée majeure par rapport aux dogmes établis. Une connaissance approfondie de cette nouvelle fonction du TA, notamment dans un contexte diabétique, pourrait permettre d’identifier des cibles thérapeutiques innovantes pour limiter ou traiter l’ischémie cardiaque associée au diabète.
Coordination du projet
Béatrice Cousin (Centre National de la Recherche Scientifique/STROMALab)
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Partenaire
CNRS/STROMALab Centre National de la Recherche Scientifique/STROMALab
Inserm UMRS 970 Institut National de la santé et de la recherche médicale
Aide de l'ANR 449 883 euros
Début et durée du projet scientifique :
septembre 2016
- 36 Mois