Programmation de l'appétit chez la descendance par les microbiotes de mèresobèses – MAMIPROOFFI

Pour atteindre nos objectifs, en collaboration avec les deux partenaires, nous appliquons une stratégie de recherche intégrative combinant l'utilisation d'un modèle spécifique d'obésité chez les rongeurs, des analyses fonctionnelles des microbiotes, une étude poussée du comportement alimentaire et l'analyse du développement des structures cérébrales associé au comportement alimentaire. Pour atteindre nos deux premiers objectifs nous avons dû mettre en œuvre des expériences de transfert de microbiote dès la naissance. Afin de minimiser les facteurs de confusion (statut métabolique de la rate obèse pendant la gestation et la lactation, déterminisme génétique des souches de rats obèses) nous avons choisi de réaliser un transfert vertical du microbiote (microbiote intestinal, vaginal ou du lait) de mères génétiquement prédisposées à l'obésité chez des rats nouveau-nés d'une autre souche. On peut ainsi affirmer que les effets obtenus sur les modifications du comportement alimentaire des ratons étudiés sont la seule conséquence du transfert du microbiote.

Pour la dernière partie de notre projet visant à déchiffrer certains mécanismes par lesquels les bactéries agissent pour altérer ou favoriser le développement neurologique et le comportement alimentaire, nous avons sélectionné des souches bactériennes spécifiques identifiées dans les contenus coliques des ratons dont la présence était corrélée à un phénotype particulier.

Nous avons tout d’abord prouvé l’existence de différents microbiotes entre les inocula prélevés dans le vagin, les matières fécales et le lait de mères obèses et celles résistantes à l'obésité. Nous avons ensuite constaté que le transfert maternel de microbiotes de composition différente entraînait des altérations de la composition du microbiote intestinal des petits mais qui ne duraient pas jusqu'à l'âge adulte. Nous avons démontré que les ratons, transférés à la naissance avec le microbiote de mères sujettes à l'obésité, avaient des caractéristiques de comportement alimentaire spécifiques avec un risque plus élevé de surconsommation de lait ou d’aliments aux différentes périodes de leur vie. De plus, nous avons identifié quelques espèces bactériennes qui pourraient être impliquées dans un tel phenotype, en relation avec des paramètres neurobiologiques modifiés. Cependant la recherche de mécanismes en jeu est encore en cours. Ces résultats soutiennent l'idée que le transfert de microbiote maternel en modulant le microbiote intestinal du petit, peut programmer son comportement alimentaire tout au long de la vie, même sans impact significatif à long terme sur la composition de ce microbiote.

La prévalence du surpoids et de l’obésité de l’enfant a cru de façon spectaculaire durant les 30 dernières années. Le traitement de l’obésité établie étant souvent voué à l’échec, sa prévention serait hautement souhaitable. Pour développer des stratégies efficaces de prévention, il est indispensable de mieux comprendre les causes de l’obésité infantile. Une masse de données scientifiques suggère que l’obésité est « transmise » de la mère à l’enfant, puisque le meilleur prédicteur du risque d’obésité à 8 ans est l’index de masse corporelle (IMC) de la mère avant la grossesse. Même si des facteurs génétiques, psychosociaux, comportementaux et diététiques interviennent, la contribution de ces canaux de transmission du risque d’obésité de la mère à l’enfant est insuffisamment décrite. Chez les humains obèses, en particulier la femme enceinte obèse, et dans les modèles animaux d’obésité, des altérations du microbiote intestinal sont observées. Chez l’adulte, de nombreuses données suggèrent que le microbiote intestinal est impliqué dans la régulation du métabolisme énergétique et la composition corporelle. La transmission d’un microbiote, « signature » de l’obésité de la mère, à son enfant au cours des périodes précoces de développement, pourrait donc potentiellement affecter son métabolisme, puisque le microbiote maternel est le principal déterminant de la colonisation de l’intestin de l’enfant. Il a été également récemment démontré sur des modéles animaux que l'obésité maternelle peut induire chez le petit des altérations dans le développement des structures cérébrales qui régulent l'appétit et, enfin, que le microbiote interfèrent avec le développement du cerveau. Nous avons fait l'hypothèse originale que le transfert d'un microbiote spécifique de la mère obèse, serait responsable des modulations des circuits nerveux hypothalamiques et du tronc cérébral chez la descendance, et contribuerait à des modifications de la régulation de l’appétit.

Pour explorer le rôle spécifique du microbiote maternel, nous avons construit un consortium de 3 partenaires avec une stratégie de recherche intégrée combinant l’utilisation d’un modèle animal, des analyses métagénomiques et des techniques d’analyse du neurodéveloppement et du comportement alimentaire, avec pour objectifs spécifiques suivants:
1) démontrer l'impact des microbiotes associés à l’obésité de de la mère sur le neurodéveloppement et le comportement alimentaire des petits,
2) identifier les espèces bactériennes/génes bactériens qui jouent un rôle,
3) prouver le rôle causal des espèces bactériennes identifiées dans l'altération du neurodéveloppement de l’hypothalamus et du tronc cérébral et les conséquences sur le comportement alimentaire des descendants.

Le projet comprend 4 WP, (WP0) pour la gestion du projet, (WP1) pour analyser sur la descendance, l'impact du transfert des microbiotes associés à l’obésité maternelle, sur le neuro-développement et la régulation de l’appétit , (WP2) identifier des espèces bactériennes/gènes candidats, transmises par la mère, qui auraient un impact sur l’altération du comportement alimentaire; (WP3) évaluer le rôle causal des espèces bactériennes identifiées.

Ce projet devrait a) produire des données innovantes sur le rôle du microbiote comme moyen de communication entre mère et enfant, b) identifier des biomarqueurs précoces (gènes ou espèces bactériens) prédictifs du risque de désordres alimentaires, c) permettre de comprendre comment certaines espèces bactériennes pourraient altérer le développement ou le fonctionnement cérébral.
Si nous répondons à ces attentes ce projet pourrait mener à : a) l’identification de nouvelles cibles pour développer de nouveaux médicaments ou stratégies nutritionnelles visant la mère ou le nouveau-né, pour combattre l’héritabilité de l’obésité, et b) la mise au point d’outils diagnostiques pour prédire le risque de souffrir d’anomalies métaboliques plus tard dans la vie.