Mechanobiologie de la migration inter-tissus des leukocytes – MOTILE

Certaines cellules sont capables de migrer entre différents tissus d’un même animal. Cette capacité migratoire permet, par exemple, la recolonisation de certains tissus cibles par des précurseurs spécifiques, assurant ainsi le maintien de l’homéostasie de l’individu. Les leucocytes, cellules du système immunitaire, constituent un parfait exemple de cellules capables de réaliser ce type de migration complexe. En effet, suite à une infection, ces cellules peuvent migrer entre différents organes, permettant ainsi l’initiation et la coordination de la réponse immunitaire. Ce type de migration a aussi été observé dans des situations plus complexes telles que les maladies auto-immunes, ou la dissémination des cellules cancéreuses (métastases), soulignant la pertinence et le potentiel thérapeutique de cette fonction migratoire. Ce projet vise, de façon générale, à comprendre et identifier les mécanismes permettant une migration cellulaire efficace entre différents organes. Pour ce faire, nous nous focaliserons plus particulièrement sur les leucocytes, cellules capables de coloniser les organes lymphoïdes secondaires en réponse à une infection et assurant ainsi l’initiation d’une réponse immunitaire adaptative.

L’immunité adaptative commence par la reconnaissance d’antigènes spécifiques au niveau des tissus périphériques. Cette reconnaissance est effectuée par les cellules dendritiques (CDs), leucocytes patrouillant ces tissus périphériques. L’internalisation de pathogènes tels que des bactéries entraîne la maturation des CDs, caractérisée par un changement de leur capacité migratoire : jusque-là « aléatoire », leur migration devient persistante et dirigée. Outre leur changement de motilité, la maturation permet également au CDs de suivre les gradients de chimiokines jusqu’aux vaisseaux lymphatiques, menant aux organes lymphoïdes secondaires, les ganglions. L’entrée des CDs dans les vaisseaux lymphatiques se fait au niveau de zones prédéfinies, que les cellules vont déformer et étendre afin de faciliter leur passage. Lors de leur migration vers les ganglions, les CDs vont être soumises à une contrainte physique supplémentaire, imposée par la géométrie relativement plate des vaisseaux. A leur arrivée, les cellules vont quitter les vaisseaux lymphatiques et migrer vers le centre du ganglion afin de présenter les antigènes apprêtés aux cellules T naïves. En réponse à cette présentation, les cellules T vont s’activer : elles vont proliférer, puis quitter le ganglion lymphatique via les vaisseaux sanguins pour rejoindre les tissus inflammés où elles exécuteront leur fonction d’effecteur du système immunitaire adaptatif. Ces étapes de migration et de recolonisation des tissus par les CDs et les cellules T se déroulent en quelques heures. Néanmoins, les mécanismes migratoires utilisés par ces leucocytes restent à l’heure actuelle mal caractérisés.

Ce projet vise à identifier et caractériser les mécanismes facilitant la migration des cellules d’un tissue à un autre, en utilisant la migration leucocytaire comme modèle. Mon projet est multidisciplinaire puisqu’il combine différentes approches telles que la micro-fabrication, la biologie cellulaire et l’immunologie. La génération et l’utilisation de nouveaux outils obtenus par micro-fabrication me permettront d’identifier les molécules et mécanismes cellulaires requis lors des différentes phases de migration. Les résultats ainsi générés pourront alors être transposés aux situations physiologiques rencontrées par ces cellules lors de ces différentes étapes. Mon projet s’axe plus particulièrement sur l’étude (i) des canaux calciques et (ii) des modifications du cytosquelette, deux éléments clés régulant la contractilité cellulaire, elle-même nécessaire à la migration. La réussite de ce projet pourrait, à terme, ouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques, notamment dans le traitement de maladies auto-immunes ou du cancer, deux situations dans lesquelles ma motilité cellulaire est affectée.