Mécanismes de la transition mitose-méiose chez la levure fissipare Schizosaccharomyces pombe – MechaMiMe

La transition de la mitose à la méiose est un processus clé de différenciation cellulaire essentiel à la transmission de l’information génétique aux générations suivantes. Les modifications importantes dans les profils d’expression génique impliquent l’existence de mécanismes qui établissent et maintiennent les programmes des différents types cellulaires. Chez la levure fissipare Schizosaccharomyces pombe, l’initiation de la méiose se produit lors d’une carence en nutriments et dépend de voies de signalisation qui activent une cascade transcriptionnelle complexe aboutissant à la différenciation sexuelle. Un autre mécanisme s’ajoute à cette régulation transcriptionnelle et permet un contrôle supplémentaire de l’entrée en méiose. Pendant la croissance végétative, un sous-ensemble de gènes méiotiques est régulé au niveau post-transcriptionnel: la protéine de liaison à l’ARN Mmi1 (meiotic mRNA interception factor 1) de la famille YTH permet la dégradation sélective de ces transcrits méiotiques par l’exosome nucléaire, empêchant ainsi le déclenchement inapproprié de la méiose.
Lors d’une carence nutritionnelle, Mmi1 est séquestré dans un complexe ribonucléoprotéique, ce qui permet la traduction des ARN messagers méiotiques et le déclenchement de la méiose. Ce complexe inhibiteur contient la protéine de liaison à l’ARN Mei2, un facteur clé de la méiose, et l’ARN non-codant meiRNA. Tout défaut d’assemblage de ce complexe, qui a un rôle clé dans la différenciation sexuelle, empêche l’entrée en méiose. Pour prévenir toute inhibition de Mmi1, les cellules mitotiques utilisent des mécanismes transcriptionnels et post-traductionnels pour contrôler l’abondance et l’activité de Mei2.
Nous avons récemment montré que Mmi1 s’associe de façon stable in vivo avec le complexe Ccr4-Not, un acteur majeur de la déadénylation des ARNms dans le cytoplasme. Cette interaction a un rôle fonctionnel puisque l’intégrité du complexe Ccr4-Not est requise pour la dégradation des ARNs méiotiques pendant la croissance végétative. De façon surprenante, nous avons montré que les ARN déadénylases du complexe ne participent pas à ce processus, alors que la sous-unité ligase E3 de l’ubiquitine est essentielle pour contrôler les niveaux des ARNs méiotiques. Des analyses génétiques et biochimiques ont permis de montrer que cette fonction est liée à l’ubiquitination et la dégradation par le protéasome de l’inhibiteur de Mmi1, Mei2. Notre étude a révélé l’existence d’un nouveau circuit de régulation de l’entrée en méiose dans lequel une protéine contrôle les niveaux de son propre inhibiteur. Cela permet de maintenir la fonction de Mmi1 et donc la répression des ARNs méiotiques dans les cellules végétatives. Ainsi, Mmi1 a un double rôle : dans la dégradation des transcrits méiotiques par l’exosome nucléaire et dans la dégradation de son propre inhibiteur Mei2 en recrutant le complexe Ccr4-Not.
Cependant, la compréhension globale de la régulation de la transition mitose-méiose chez la levure fissipare est encore imprécise. L’objectif de ce projet consiste à étudier le mécanisme par lequel Mmi1 et Mei2 exercent leur contrôle réciproque et à comprendre leur rôle dans la régulation de la différenciation méiotique. En particulier, nous chercherons à i) identifier les déterminants moléculaires de l’interaction entre Mmi1 et Mei2 avec une résolution sans précédent, et ii) définir le mécanisme par lequel Mei2 inactive Mmi1. Le projet sera mené en utilisant des approches moléculaires, biochimiques et à l’échelle du génome. Nous prévoyons que ce travail conduira à des avancées conceptuelles importantes dans la compréhension du processus d’entrée en méiose, ouvrant la voie à de futures études chez les métazoaires.