Dissection de l'architecture génétique des réactions paradoxales dans la Lèpre et l'Ulcère de Buruli – MYCOPARADOX

La lèpre est une maladie infectieuse chronique causée par Mycobacterium leprae qui infecte principalement les macrophages et les cellules de Schwann. La lèpre demeure un problème majeur de santé publique avec plus de 200.000 nouveaux cas signalés en 2014. Les Réactions de Réversion de la Lèpre (RR) correspondent à des épisodes aigus d’hyper-immunité cellulaire dans la peau et / ou les nerfs. Classiquement observés peu après le début du traitement, elles sont la première cause de séquelles neurologiques permanentes. L'identification précoce des patients à risque de RR est l'un des défis majeurs dans le prise en charge actuelle de la lèpre. Pourquoi seulement une proportion de malades de la lèpre développent une RR reste encore très mal compris. Nous avons mené une étude transcriptomique démontrant que les patients RR ont une dysrégulation génétiquement contrôlée de la réponse inflammatoire contre M. leprae. Nous faisons l’hypothèse que, comme on l'observe dans de nombreuses maladies infectieuses, les formes les plus sévères de RR pourraient résulter d'une collection de lésions monogéniques innées et diverses. Notre premier objectif est d'identifier les variants génétiques qui ont un rôle majeur dans le développement des RR les plus sévères par une stratégie de pointe combinant le dépistage phénotypique des formes extrêmes de RR dans un grand échantillon de patients atteints de lèpre, le séquençage complet du génome de ces patients, et des études fonctionnelles ad hoc.

L'ulcère de Buruli (UB) est une autre maladie infectieuse mycobactérienne chronique causée par M. ulcerans et caractérisée cliniquement par la destruction des tissus cutanés ainsi que des lésions osseuses. L’UB est maintenant la troisième maladie mycobactérienne la plus répandue dans le monde. On estime que 25% environ des patients UB - en particulier les enfants de moins de 15 - sont handicapés à vie. Une observation remarquable est que dans environ 20% des patients qui ont reçu des antibiotiques, le traitement est suivi d'une détérioration clinique, connue comme réaction paradoxale (RP). Bien que les mécanismes biologiques qui régissent cet événement soient peu connu, il est considéré comme un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Notre observation des premiers cas mendéliens d’UB dans une famille béninoise , nos résultats préliminaires du premier GWAS sur l’UB et l'observation que les souris FVB / N guérissent spontanément suggèrent que la variabilité considérable dans la présentation clinique de l'UB - en particulier la survenue de PRP- peut être expliquée par des facteurs génétiques de l'hôte. Des IRIS ont été observées dans un certain nombre de conditions immunosuppressives, cependant, la similitude des RP avec les RR est intriguante car ce sont deux réactions pro-inflammatoires survenant après le début du traitement antimicrobien et chez des patients non identifiés comme immuno-déficients. Nous faisons l’hypothèse que les RP observées dans l’UB partagent, au moins partiellement, des mécanismes communs avec les RR observés dans la lèpre. Notre deuxième objectif est de tester cette hypothèse en comparant les profils transcriptomiques observés dans les RP et les RR et en évaluant avec une étude d'association du plus grand échantillon de RP au monde le rôle des gènes qui seront identifiés comme pertinents dans les RR sévères +/- communes.

Notre projet est novateur, car les RR et les PR ne sont pas comprises comme des maladies génétiques. Cependant, il est réalisable, car il repose sur de solides données phénotypiques, des échantillons biologiques déjà disponibles, la puissance de la technologie NGS, et l'expertise des deux laboratoires participants. Ce travail a des implications immunologiques et cliniques. La découverte de molécules et de voies impliquées dans les RR et les PR permettra de comprendre les relations entre l'hôte, le traitement et les mycobactéries à base d'antibiotiques-in natura.