DS0405 -

ADN polymérase theta : lien entre réplication et réparation de l'ADN – 2R-POL

Résumé de soumission

La transmission fidèle de l’information génétique aux cellules filles est un mécanisme biologique majeur dans le processus de prolifération cellulaire et repose sur la duplication exacte des chromosomes pendant la phase S du cycle cellulaire. Le génome des cellules humaines contient des séquences intrinsèquement difficiles à franchir par les ADN polymérases réplicatives, Pol alpha, delta et epsilon au cours de ce processus de duplication et ces problèmes de ralentissement ou d’arrêt de la réplication peuvent être à l’origine de processus de vieillissement prématuré ou d’autres types de désordres génétiques s’ils ne sont pas pris en charge rapidement et correctement. En effet, si la cellule n’est pas capable de stabiliser les acteurs de la réplication de l’ADN dans ces régions ou sont incapables d’y faire progresser la machinerie de réplication, il y a un risque important non seulement de favoriser des cassures chromosomiques pouvant engendrer leur réarrangements, mais également de laisser des régions mal répliquées, pouvant être transmises en mitose et même aux cellules filles, où ces zones complexes sous-répliquées, souvent cassées, sont séquestrées et protégées par des structures protéiques formées par la protéines 53BP1. La réparation des chromosomes cassés pendant la duplication des chromosomes, ainsi que le devenir, la prise en charge et l’impact que peut avoir la transmission de régions d’ADN sous-répliquées en phase G1 des cellules filles ayant hérité des problèmes de leur mère sont totalement inconnus.
Notre projet vise à explorer si un mécanisme spécifique de sauvegarde pourrait prendre en charge rapidement à la fois les chromosomes cassés pendant la phase S et les régions sous-répliquées en G1 des cellules filles. Nous pensons qu’une telle voie existe et qu’elle serait médiée par l’ADN polymérase theta humaine, permettant de coordonner deux processus majeurs que sont la réparation et la réplication de l’ADN dans ces deux situations. En effet, cette polymérase, connue pour agir comme enzyme de réparation après cassure de l’ADN dans la voie dite du MMEJ (jonction des extrémités cassées par micro-homologie) semble intervenir très rapidement au cours de la phase S en cas de cassures chromosomiques au cours de leur duplication (nos données préliminaires) et est aussi un facteur important en G1 pour moduler l’activité des origines de réplication, notamment leur moment d’activation (nos travaux publiés dans Nature Comm. En 2014). Nous envisageons de décrypter cette nouvelle voie de maintien de la stabilité du génome centrée sur Pol theta.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Sébastien HOFFMANN (Centre de Recherches en cancérologie de Toulouse)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM UMR 1037 Centre de Recherches en cancérologie de Toulouse
RReC Bernard LOPEZ

Aide de l'ANR 493 992 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 36 Mois

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